金 辉,肖志博,葛树胜,吴小精,尹顺花,李 媛

    衰老是心血管疾病发展的重要危险因素,可引起心脏结构的改变和功能的不断退化[1-2]。衰老改变心脏能量代谢和线粒体功能,导致心功能下降,还将引起心肌细胞死亡和不良结构重塑,从而加重心肌梗死、心力衰竭和其他心血管疾病对心脏的损伤[3-4]。心肌梗死后恢复缺血心肌的血液供应对于限制急性心肌梗死造成的损害至关重要,但再灌注阶段,心肌血流的恢复会对心肌造成二次损伤,该过程被称为心肌缺血/再灌注损伤(myocardial ischemia-reperfusion injury,MI/RI)[5]。右美托咪定(dexmedetomidine,Dex)是一种高度选择性的α2-肾上腺素能受体激动剂,具有镇痛、镇静和阿片类药物特性,适用于重症病人的镇静[6]。Dex对缺血/再灌注(I/R)损伤的心脏保护作用已有广泛研究[7],证实Dex前处理或后处理对I/R损伤心肌细胞均具有保护作用[8]。但Dex对I/R损伤的保护作用还仅限于动物模型水平的研究,暂未大规模应用于临床[9-10]。而在临床实践中发现,挥发性麻醉剂可改善缺血后的心脏功能并减少梗死发生,这种现象被称为麻醉后处理(anesthetic postconditioning)的保护效应[11-12]。有证据证明,七氟醚(sevoflurane,Sev)后处理(sevoflurane postconditioning,Sev-postC)可减轻病人的心肌再灌注损伤[13],但其确切的分子机制尚未完全阐明。巨噬细胞迁移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)是一种多效性炎症细胞因子,广泛表达于各种细胞类型[14]。MIF响应各种刺激,可由低氧诱导因子-1α(HIF-1α)诱导,从细胞内分泌至胞外,通过调节其他促炎细胞因子的释放来控制炎症反应进程[15]。最近许多研究证明,MIF在保护缺血后的心肌方面具有一定作用,且该作用独立于其促炎特性。这些研究表明,经过短暂缺血(≤30 min)的心脏会释放MIF,随后MIF将激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)并抑制JNK通路和氧化应激,从而保护心脏免受I/R损伤[16]。另有研究表明,MIF参与麻醉剂异氟烷预处理诱导的心肌细胞保护[17]。这些特征提示MIF在缺血预处理诱导的心肌保护中发挥潜在的作用。

    基于上述证据,MIF可能在Sev-postC减轻缺血心肌损伤的过程中也发挥重要作用。本研究拟通过构建在体MI/RI小鼠模型,观察联合用药Dex与Sev-postC对心肌的保护作用 ......