妊娠梅毒的抗梅治疗及转归(1)
【摘 要】 近年来妊娠梅毒发病率有逐年增加趋势,临床主要表现为潜伏梅毒,未经有效治疗的妊娠梅毒对胎儿有严重的影响,抗梅治疗可显著改善妊娠结局。因此婚前、孕前、孕期梅毒血清学筛查相当重要,早发现、早治疗,可以大大降低先天梅毒的发生率。
【关键词】 梅毒; 妊娠梅毒; 抗梅治疗
妊娠梅毒是指在妊娠期间存在梅毒感染,感染可以发生于妊娠期间或妊娠前。妊娠梅毒在世界范围内均有发生,但不同国家的发病情况有较大差异。在西方国家发病率较低,而在经济不发达国家发病率则较高。
1 妊娠梅毒在国内发病情况
根据近年来文献报告,我国的妊娠梅毒的患病率在3.7‰~23.3‰之间[1,2],而且有逐年增加趋势。吕秀芳等[3]报告深圳某医院2000年1月～2005年12月妊娠梅毒发病率逐年增加,分别为0.13%、0.45%、0.75%、0.90%、0.91%、0.99%。妊娠梅毒主要为潜伏梅毒。国内报告资料显示,78.9%~100%的妊娠梅毒患者为潜伏梅毒[4,5]。这表明孕前梅毒血清学检查具有非常重要的意义,需要进一步加强。
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2 妊娠梅毒对胎儿的影响
妊娠梅毒可以发生胎盘内血管炎症,血管狭窄或阻塞,导致胎盘组织坏死,从而影响胎儿发育。梅毒螺旋体也可感染胎儿,发生先天梅毒。一般认为,在妊娠16周之前,由于梅毒螺旋体不易穿过细胞滋养细胞层,因此胎儿一般不会被感染。妊娠16周以后,由于绒毛膜滋养细胞逐渐萎缩,失去对螺旋体的阻碍作用,因此梅毒螺旋体可通过胎盘感染胎儿。然而,近年来研究发现,梅毒螺旋体早在9~10周就能进入胎儿区域。也有人认为从妊娠6周开始,梅毒螺旋体即可感染胎儿引起流产[6]。
各期妊娠梅毒对胎儿的影响程度不同。孕妇患早期梅毒时胎儿感染率高,约为70%~100%,患晚期梅毒时胎儿被感染的机会明显减小,但不能因此放松对妊娠期间晚期梅毒的治疗[7]。
胎儿梅毒组织的病理变化与婴儿及成人梅毒相似,以血管周围淋巴细胞、浆细胞及组织细胞浸润,以及动脉内膜炎和广泛纤维化为特征。胎盘组织病理检查可见绒毛增大,间隙纤维组织增生,绒毛羊膜炎或血管周围炎[8]。在妊娠梅毒中,胎儿中枢神经系统(CNS)受累期用常规的诊断方法如脑脊液VDRL、蛋白含量检测及白细胞计数难以做到。有报道显示,先天梅毒患者有远期精神、智力障碍的占40%[9]。
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3 治疗妊娠梅毒的药物选择
中国疾病预防控制中心推荐方案:普鲁卡因青霉素G每天80万单位,肌肉注射,连续15天为一疗程;或苄星青霉素G 240万单位,分两侧臀部肌肉注射,每周1次,共三次。以上方案妊娠最初3个月及末3个月各用一疗程。对青霉素过敏者,只选用红霉素治疗,每次500mg,每日4次;早期梅毒疗程为15天,二期复发梅毒及晚期梅毒疗程为30天,妊娠头3个月及末3个月各用一疗程。红霉素的有效性不及青霉素。临床上有些医生选用头孢曲松替代红霉素,该药的药代动力学研究表明,常规剂量下孕妇血清及羊水中头孢三嗪的浓度可达到杀灭梅毒螺旋体的水平。在体外研究中,头孢曲松对梅毒螺旋体的最小抑菌浓度为0.006μg/ml,导致50%的梅毒螺旋体丧失活动能力的头孢曲松浓度为0.01μg/ml,此血药浓度对头孢曲松来说是非常容易达到的,健康志愿者接受静脉滴注头孢曲松1g,48小时后血浆中药物浓度仍>2μg/ml[10]。头孢曲松治疗普通早期梅毒,疗效与苄星青霉素无明显差异[11],但治疗妊娠梅毒时其最佳剂量及疗程尚未确定。
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值得注意的是,妊娠期吉-海反应严重时可导致胎儿早产、宫内窒息,甚至出现死胎。张荣等[12]用强的松短期口服治疗和小量递增青霉素治疗两种方法,试图减轻和避免孕妇梅毒吉-海反应的发生,并对两种方法进行了比较。第一组41例口服强的松10mg,每天2次,连续3天,服药开始后的第二天进行青霉素治疗。第二组43例采用青霉素小量递增治疗:水剂青霉素G,第一日10万单位,一次肌注;第二日10万单位,肌注,每日2次;第三日20万单位,肌注,每日2次;自第四日起按正规方案治疗。结果两组吉-海反应发生率分别为7.32%(3/41)、9.30%(4/43),统计学无显著性差异(P>0 05)。
4 抗梅治疗对妊娠梅毒结局的影响
4.1妊娠梅毒是否进行抗梅治疗,其结局有着根本的不同
未经治疗的妊娠梅毒患者娩出健康新生儿的概率只有约20%,早期规范有效的抗梅毒治疗是改善妊娠结局的关键。据近期一组回顾性资料显示[13,14,15],妊娠梅毒进行规范抗梅治疗,妊娠足月产成功率显著高于未治疗组或未规范治疗组,治疗与否其结局有极显著性差异。
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张肖民等[13]对192例妊娠梅毒患者,根据妊娠期是否行全疗程抗梅毒治疗,分为治疗组(93例)及未治疗组(99例)。治疗组足月分娩率为93.6%(87/93),未治疗组仅为28.3%(28/99)。治疗组早产及死胎发生率分别为5.4%(5/93)和1.1%(1/93),明显低于未治疗组的28.3%(28/99)和32.3%(32/99),且治疗组无死产及流产发生。治疗组分娩正常新生儿者占63.0%(58/92),未治疗组仅占23.2%(13/56)。治疗组窒息儿、低体重儿、先天梅毒患儿发生率及新生儿死亡率明显低于未治疗组。两组比较,差异有显著性或极显著性(P<0.005,P<0.01)。齐碧如等[14]的研究结果显示,抗梅毒治疗组足月产发生率为93.7%(119/127),未抗梅毒治疗组足月产发生率为29.41%(25/85)。死胎、死产及先天梅毒儿发生率,未治疗组显著高于抗梅毒治疗组。两组比较,差异有显著性或极显著性(P<0.005,P<0.01)。苏桂栋等[15]对55例妊娠合并梅毒的临床资料进行回顾性分析显示,规范治疗组妊娠成功率为92.3%(24/26),围生儿先天性梅毒16.7%(4/24);未规范治疗组妊娠成功率为44.8%(13/29),围生儿先天性梅毒84.6%(11/13),差异有显著性。
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4.2不同抗梅药物对妊娠梅毒结局的影响
文献显示[1,14,16],苄星青霉素的抗梅效果较好,而红霉素效果较差,苄星青霉素和红霉素抗梅结果有显著差异(P<0.05),使用红霉素的孕妇,胎儿无一幸免地发生了先天梅毒。张肖民等[13]用苄星青霉素治疗妊娠梅毒30例,青霉素过敏的13例使用红霉素,结果先天梅毒儿发生率分别为26.7%(8/30)和100%(13/13)。齐碧如等[14]用青霉素治疗妊娠梅毒,先天梅毒儿发生率20.69%(24/116),而红霉素发生先天梅毒发生率100%(11/11)。陈丽梅[16]治疗妊娠梅毒92例,其中应用苄星青霉素治疗者78例,先天梅毒发生率为23.7%(18/78)。14例孕妇对青霉素过敏,改服红霉素,所分娩的新生儿均为先天梅毒儿,发生率为100%(14/14)。
4.3抗梅治疗开始的早晚对妊娠梅毒结局的影响
妊娠梅毒越早治疗,围产儿不良结局及先天梅毒发生率越低。Chang[17]认为,在孕16周前治疗,可完全预防先天性梅毒的发生。张肖民[13]研究了治疗孕周与先天梅毒儿发生率的关系,初治孕周<12周11例,13～20周21例,21～27周30例,>28周30例,先天梅毒的发生率分别为9.1%(1/11)、14.3%(3/21)、40%(12/30)、60%(18/30)。开始治疗的孕周越早,先天梅毒儿发生率越低,差异有极显著性(P<0 01)。孙丽君等[18]治疗了450例妊娠期梅毒患者,其中16周前治疗315例,16周后135例。16周前孕妇进行了2个疗程的治疗,新生儿的梅毒阻断率为86.0%(271/315),而16周后孕妇只能进行一个疗程的治疗,梅毒阻断率仅为76.3%(103/135),差异有统计学意义(P<0 05)。陈丽梅[16]的研究结果与上述相似。禤庆山等[19]将286例妊娠梅毒孕妇,根据首剂青霉素使用时间分为五组:早孕组(妊娠≤12周)34例,早中孕组(13周～)56例,中孕组(24周～)64例,中晚孕组(28周～)98例,晚孕组(妊娠>34周至分娩)34例。各组均进行规范青霉素抗梅治疗,结果五组流产、早产、死胎、死产总检出率分别为2.9%(1/24)、5.3%(3/56)、15.6%(10/64)、14.2%(14/98)、47%(16/34),先天梅毒的发生率分别为2.9%(1/24)、3.5%(2/56)、18.5%(12/64)、24.4%(24/98)、38.2%(13/34),治疗开始越晚,不良妊娠和先天梅毒的发生率越高。, http://www.100md.com(朴珉贞 郑占才 王家璧)
【关键词】 梅毒; 妊娠梅毒; 抗梅治疗
妊娠梅毒是指在妊娠期间存在梅毒感染,感染可以发生于妊娠期间或妊娠前。妊娠梅毒在世界范围内均有发生,但不同国家的发病情况有较大差异。在西方国家发病率较低,而在经济不发达国家发病率则较高。
1 妊娠梅毒在国内发病情况
根据近年来文献报告,我国的妊娠梅毒的患病率在3.7‰~23.3‰之间[1,2],而且有逐年增加趋势。吕秀芳等[3]报告深圳某医院2000年1月～2005年12月妊娠梅毒发病率逐年增加,分别为0.13%、0.45%、0.75%、0.90%、0.91%、0.99%。妊娠梅毒主要为潜伏梅毒。国内报告资料显示,78.9%~100%的妊娠梅毒患者为潜伏梅毒[4,5]。这表明孕前梅毒血清学检查具有非常重要的意义,需要进一步加强。
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2 妊娠梅毒对胎儿的影响
妊娠梅毒可以发生胎盘内血管炎症,血管狭窄或阻塞,导致胎盘组织坏死,从而影响胎儿发育。梅毒螺旋体也可感染胎儿,发生先天梅毒。一般认为,在妊娠16周之前,由于梅毒螺旋体不易穿过细胞滋养细胞层,因此胎儿一般不会被感染。妊娠16周以后,由于绒毛膜滋养细胞逐渐萎缩,失去对螺旋体的阻碍作用,因此梅毒螺旋体可通过胎盘感染胎儿。然而,近年来研究发现,梅毒螺旋体早在9~10周就能进入胎儿区域。也有人认为从妊娠6周开始,梅毒螺旋体即可感染胎儿引起流产[6]。
各期妊娠梅毒对胎儿的影响程度不同。孕妇患早期梅毒时胎儿感染率高,约为70%~100%,患晚期梅毒时胎儿被感染的机会明显减小,但不能因此放松对妊娠期间晚期梅毒的治疗[7]。
胎儿梅毒组织的病理变化与婴儿及成人梅毒相似,以血管周围淋巴细胞、浆细胞及组织细胞浸润,以及动脉内膜炎和广泛纤维化为特征。胎盘组织病理检查可见绒毛增大,间隙纤维组织增生,绒毛羊膜炎或血管周围炎[8]。在妊娠梅毒中,胎儿中枢神经系统(CNS)受累期用常规的诊断方法如脑脊液VDRL、蛋白含量检测及白细胞计数难以做到。有报道显示,先天梅毒患者有远期精神、智力障碍的占40%[9]。
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3 治疗妊娠梅毒的药物选择
中国疾病预防控制中心推荐方案:普鲁卡因青霉素G每天80万单位,肌肉注射,连续15天为一疗程;或苄星青霉素G 240万单位,分两侧臀部肌肉注射,每周1次,共三次。以上方案妊娠最初3个月及末3个月各用一疗程。对青霉素过敏者,只选用红霉素治疗,每次500mg,每日4次;早期梅毒疗程为15天,二期复发梅毒及晚期梅毒疗程为30天,妊娠头3个月及末3个月各用一疗程。红霉素的有效性不及青霉素。临床上有些医生选用头孢曲松替代红霉素,该药的药代动力学研究表明,常规剂量下孕妇血清及羊水中头孢三嗪的浓度可达到杀灭梅毒螺旋体的水平。在体外研究中,头孢曲松对梅毒螺旋体的最小抑菌浓度为0.006μg/ml,导致50%的梅毒螺旋体丧失活动能力的头孢曲松浓度为0.01μg/ml,此血药浓度对头孢曲松来说是非常容易达到的,健康志愿者接受静脉滴注头孢曲松1g,48小时后血浆中药物浓度仍>2μg/ml[10]。头孢曲松治疗普通早期梅毒,疗效与苄星青霉素无明显差异[11],但治疗妊娠梅毒时其最佳剂量及疗程尚未确定。
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值得注意的是,妊娠期吉-海反应严重时可导致胎儿早产、宫内窒息,甚至出现死胎。张荣等[12]用强的松短期口服治疗和小量递增青霉素治疗两种方法,试图减轻和避免孕妇梅毒吉-海反应的发生,并对两种方法进行了比较。第一组41例口服强的松10mg,每天2次,连续3天,服药开始后的第二天进行青霉素治疗。第二组43例采用青霉素小量递增治疗:水剂青霉素G,第一日10万单位,一次肌注;第二日10万单位,肌注,每日2次;第三日20万单位,肌注,每日2次;自第四日起按正规方案治疗。结果两组吉-海反应发生率分别为7.32%(3/41)、9.30%(4/43),统计学无显著性差异(P>0 05)。
4 抗梅治疗对妊娠梅毒结局的影响
4.1妊娠梅毒是否进行抗梅治疗,其结局有着根本的不同
未经治疗的妊娠梅毒患者娩出健康新生儿的概率只有约20%,早期规范有效的抗梅毒治疗是改善妊娠结局的关键。据近期一组回顾性资料显示[13,14,15],妊娠梅毒进行规范抗梅治疗,妊娠足月产成功率显著高于未治疗组或未规范治疗组,治疗与否其结局有极显著性差异。
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张肖民等[13]对192例妊娠梅毒患者,根据妊娠期是否行全疗程抗梅毒治疗,分为治疗组(93例)及未治疗组(99例)。治疗组足月分娩率为93.6%(87/93),未治疗组仅为28.3%(28/99)。治疗组早产及死胎发生率分别为5.4%(5/93)和1.1%(1/93),明显低于未治疗组的28.3%(28/99)和32.3%(32/99),且治疗组无死产及流产发生。治疗组分娩正常新生儿者占63.0%(58/92),未治疗组仅占23.2%(13/56)。治疗组窒息儿、低体重儿、先天梅毒患儿发生率及新生儿死亡率明显低于未治疗组。两组比较,差异有显著性或极显著性(P<0.005,P<0.01)。齐碧如等[14]的研究结果显示,抗梅毒治疗组足月产发生率为93.7%(119/127),未抗梅毒治疗组足月产发生率为29.41%(25/85)。死胎、死产及先天梅毒儿发生率,未治疗组显著高于抗梅毒治疗组。两组比较,差异有显著性或极显著性(P<0.005,P<0.01)。苏桂栋等[15]对55例妊娠合并梅毒的临床资料进行回顾性分析显示,规范治疗组妊娠成功率为92.3%(24/26),围生儿先天性梅毒16.7%(4/24);未规范治疗组妊娠成功率为44.8%(13/29),围生儿先天性梅毒84.6%(11/13),差异有显著性。
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4.2不同抗梅药物对妊娠梅毒结局的影响
文献显示[1,14,16],苄星青霉素的抗梅效果较好,而红霉素效果较差,苄星青霉素和红霉素抗梅结果有显著差异(P<0.05),使用红霉素的孕妇,胎儿无一幸免地发生了先天梅毒。张肖民等[13]用苄星青霉素治疗妊娠梅毒30例,青霉素过敏的13例使用红霉素,结果先天梅毒儿发生率分别为26.7%(8/30)和100%(13/13)。齐碧如等[14]用青霉素治疗妊娠梅毒,先天梅毒儿发生率20.69%(24/116),而红霉素发生先天梅毒发生率100%(11/11)。陈丽梅[16]治疗妊娠梅毒92例,其中应用苄星青霉素治疗者78例,先天梅毒发生率为23.7%(18/78)。14例孕妇对青霉素过敏,改服红霉素,所分娩的新生儿均为先天梅毒儿,发生率为100%(14/14)。
4.3抗梅治疗开始的早晚对妊娠梅毒结局的影响
妊娠梅毒越早治疗,围产儿不良结局及先天梅毒发生率越低。Chang[17]认为,在孕16周前治疗,可完全预防先天性梅毒的发生。张肖民[13]研究了治疗孕周与先天梅毒儿发生率的关系,初治孕周<12周11例,13～20周21例,21～27周30例,>28周30例,先天梅毒的发生率分别为9.1%(1/11)、14.3%(3/21)、40%(12/30)、60%(18/30)。开始治疗的孕周越早,先天梅毒儿发生率越低,差异有极显著性(P<0 01)。孙丽君等[18]治疗了450例妊娠期梅毒患者,其中16周前治疗315例,16周后135例。16周前孕妇进行了2个疗程的治疗,新生儿的梅毒阻断率为86.0%(271/315),而16周后孕妇只能进行一个疗程的治疗,梅毒阻断率仅为76.3%(103/135),差异有统计学意义(P<0 05)。陈丽梅[16]的研究结果与上述相似。禤庆山等[19]将286例妊娠梅毒孕妇,根据首剂青霉素使用时间分为五组:早孕组(妊娠≤12周)34例,早中孕组(13周～)56例,中孕组(24周～)64例,中晚孕组(28周～)98例,晚孕组(妊娠>34周至分娩)34例。各组均进行规范青霉素抗梅治疗,结果五组流产、早产、死胎、死产总检出率分别为2.9%(1/24)、5.3%(3/56)、15.6%(10/64)、14.2%(14/98)、47%(16/34),先天梅毒的发生率分别为2.9%(1/24)、3.5%(2/56)、18.5%(12/64)、24.4%(24/98)、38.2%(13/34),治疗开始越晚,不良妊娠和先天梅毒的发生率越高。, http://www.100md.com(朴珉贞 郑占才 王家璧)