黄晶，李爽，丛志新，吴春芝，谷福根(.内蒙古医科大学药学院，呼和浩特 000；2.内蒙古医科大学附属医院，呼和浩特 00050)

    认知能力下降和阿尔茨海默病(AD)被认为是糖尿病(DM)相关的并发症，虽未发现明确的证据及机制，但近年关于DM 与AD 两者关联性的研究取得了重要进展。首先，DM 和AD有着共同的病理生理特征，认知障碍的发生可能与DM 期间发生的多种代谢损伤有关，而这些损伤大多是相互关联的，甚至是同时发生的，故降糖药物可通过改善这些损伤而减轻AD[1]。此外，还有学者提出了“3 型糖尿病(type 3 diabetes mellitus，T3DM)”或“脑型糖尿病”的概念，认为AD 属于非血糖增高脑源性胰岛素抵抗的3 型糖尿病[2]，即降糖药物可通过改善脑胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)而起到治疗AD 的作用。鉴于上述分析，本文就降糖药物用于防治AD 的潜在机制、研究进展及应用前景进行综述，旨在为今后探索降糖药物在AD，尤其是同时患有DM 的AD 的治疗中作用和地位提供理论依据。

    1 治疗AD 的潜在机制

    AD 的发病率逐年增高，但目前被批准用于AD 治疗的药物其疗效并不理想。为了寻找治疗AD 的新药物，近年来，国内外已开展了许多相关研究，发现降糖药物具有防治AD 的潜力，虽然并没有确切的证据表明，DM 可导致AD 的发生和发展，但大量研究表明，两者确有相同的病理生理特征，如葡萄糖代谢异常、氧化应激、炎症反应等[3-4]。

    首先，AD 是一种以认知障碍为主要表现的中枢神经退行性疾病，其特征性病理学改变为大脑皮质和皮下结构细胞内神经原纤维缠结(NFT)、细胞外大量老年斑(SP)的形成、选择性神经元的丢失及脑萎缩等，主要的病理生理学机制涉及β淀粉样蛋白(Aβ)毒性、Tau 蛋白异常磷酸化、大脑皮质及海马胆碱能神经损伤、炎症反应及自由基损伤等[5]。而DM 是一种以高血糖为主要表现的代谢性疾病，血糖代谢紊乱可使脑发生物质转运及能量代谢障碍，引发IR 以及信号通路传导障碍，导致糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷酸肌醇-3-羟基激酶(PI3K)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B(AKT)、单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)等胰岛素相关信号功能紊乱，导致胰岛素的突触及神经保护作用失调，促进Aβ积累、Tau 蛋白过度磷酸化以及氧化应激炎症反应等AD样病变[6-7]。糖代谢的减少可使活性氧(ROS)生成增加，促进晚期糖基化终产物(AGEs)的形成，而AGEs 可激活其特异性受体(RAGE) ......