刘学武，陈琼芳，唐小燕，姜德建，张妙红(湖南普瑞玛药物研究中心有限公司 ＆ 湖南省药物安全评价研究中心 ＆ 新药药效与安全性评价湖南省重点实验室，长沙 410331)

    吸入给药是通过直接作用于呼吸系统来发挥局部和全身治疗作用的一种特殊给药途径。对于局部性的适应证(如咽峡炎、气管-支气管炎、肺炎等)，吸入给药能通过药物在呼吸系统局部的高暴露(直接作用于患病部位)和持续滞留而发挥其治疗作用和优势；对于全身性的适应证，吸入给药能绕过肝脏首过效应而增加其生物利用度。但吸入给药最大的安全性风险也来自于呼吸系统局部的药物高暴露和持续滞留，同时呼吸系统解剖结构复杂、吸入制剂给药较为复杂(属于药械组合)等特点则为吸入给药的安全性评价带来了一定挑战。

    1 吸入给药安全性评价一般考虑

    吸入制剂的安全性评价应根据其研发目的进行研究内容的选择，对于1类创新药，通常应进行两个种属的一般毒性试验(啮齿类一般为大鼠，非啮齿类一般为Beagle犬，生物制剂可选择非人灵长类)、安全性药理试验(中枢神经系统和心血管呼吸系统)、特殊安全性试验(呼吸道刺激性试验和主动全身过敏试验，其中刺激性试验可伴随在重复给药毒性试验中进行考察)、特殊毒性试验(遗传毒性、生殖毒性和致癌性)。对于改良型新药，应根据其原有剂型和途径的特点进行相应试验项目的选择，美国食品药品管理局(U.S.Food and Drug Administration，FDA)对改剂型和改变给药途径药品的非临床安全性评价的原则主要通过暴露量的差异(新剂型/新给药途径vs旧剂型/旧给药途径)进行评估[1]，当现有毒性资料不足以支持新剂型/新给药途径的暴露量，或新剂型/新途径的体内暴露模式较原剂型或原途径有明显改变时，应针对新剂型/新给药途径开展对应的毒性试验研究。因此，针对改良型吸入制剂，不管适应证是局部或全身，可通过现有暴露途径的安全性数据的桥接，来评估新剂型/新给药途径的安全性风险(包括对暴露靶器官或暴露模式的评估等)，并可通过新开展部分安全性试验(如一般毒性等)补充所缺乏的安全性信息，如甘露醇静脉改吸入的改剂型研究[2]增补了一般毒性伴随毒代动力学试验研究，其他安全性评价研究(生殖毒性、遗传毒性、致癌性等)均引用了甘露醇静脉给药途径的相关毒理学数据(高暴露途径评估低暴露途径)。另外，肺脏含有以巨噬细胞为主的免疫调节细胞，气溶胶吸入后可通过激活抗原，引发胃肠外的免疫反应[3]，其中以蛋白/多肽类吸入制剂较易诱发肺脏的过敏反应，故针对吸入给药途径的生物制品，应通过吸入给药的全身过敏试验，考察受试物导致的呼吸系统主动过敏反应风险 ......