王咏麒，朱娇娇，储晓婷，张亚超，桂双英，2，李真宝，2*(.安徽中医药大学药学院，合肥 23002；2.安徽省中医药科学院药物制剂研究所，合肥 23002)

    顺铂(cisplatin，Pt)作为抗肿瘤药物在各种恶性肿瘤的治疗中发挥至关重要的作用，但因耐药和严重的剂量依赖性，其临床应用受到极大限制[1-2]。研究显示，顺铂的耐药机制源于多因素的细胞改变，包括顺铂的细胞积累减少、含硫醇分子[如抗坏血酸、半胱氨酸、谷胱甘肽(GSH)等]对顺铂的解毒、DNA修复水平升高和自噬诱导等，这些因素导致顺铂对肿瘤细胞的DNA损伤减少，导致治疗效果大大降低[1]。

    前药策略是通过化学结构修饰来改善化疗药物的不良性质[3]，四价顺铂前药[Pt(Ⅳ)]具有八面体结构，需到达还原环境后被激活释放二价Pt(Ⅱ)片段方可发挥药效[4-6]。与正常细胞相比，肿瘤细胞过量产生GSH(2～10 mmol·L-1)，导致肿瘤细胞呈高还原性微环境，近年来研究表明，这些高浓度的GSH能使铂类药物失活[7-8]。下调或消耗胞内的GSH，能够克服顺铂耐药，提高抗肿瘤效果[6，9]。L-丁硫氨酸-亚砜亚胺(L-BSO)是GSH合成过程中的限速酶γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(GCL)的抑制剂，能通过抑制GSH的合成，增加肿瘤细胞对顺铂的敏感性，进而提高治疗效果[10-11]。

    近年来，纳米技术在药物传递领域有着广泛的研究，主要是通过制剂学方法延长药物的体内循环时间，进而通过高渗透长滞留(EPR)效应提高药物在肿瘤部位的蓄积，以达到增强抗肿瘤效果的目的[12-13]。其中，聚乙二醇(PEG)化脂质体具有长循环、被动靶向和增加药物稳定性的特点[14]，例如阿霉素脂质体(Doxil?)已被应用于临床实践中[15]。为了提高顺铂抗肿瘤效果，本课题构建双载药PEG化脂质体共递送水溶性的Pt(Ⅳ)前药和L-BSO。

    1 仪器与试药

    1.1 仪器

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