向婷，张艳，朱英，张陆勇，2，江振洲*(.中国药科大学，新药筛选中心，江苏省药效研究与评价服务中心，南京 20009；2.广东药科大学，新药研发中心，广州 50006)

    他莫昔芬(tamoxifen，TAM)属于非甾体类雌激素类似物，通常用于雌激素受体阳性乳腺癌患者的内分泌辅助治疗，在乳腺癌治疗中发挥重要作用。作为小分子亲脂性化合物，他莫昔芬在机体中主要富集于肝、肺等器官，同时在脑、脂肪、骨、肌肉等组织中广泛分布[1]。他莫昔芬通过与不同的靶点结合产生多样化的生物效应，包括传统的作用靶点如雌激素受体(estrogen receptor)α/β和一些新发现的靶点如蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)、钙调蛋白等[2]。在乳腺癌的治疗中，他莫昔芬通过与雌激素受体结合抑制乳腺癌的发生发展[3]；而在脑胶质瘤(glioblastoma)的治疗中，他莫昔芬通过抑制PKC激酶活性阻滞恶性胶质细胞周期以及抑制增殖，发挥药效作用[4]。

    近年来，随着对他莫昔芬药理作用研究的深入，他莫昔芬不断被拓展用于除乳腺癌之外的其他疾病的治疗。研究发现他莫昔芬对脑胶质瘤[5]、心血管系统疾病(cardiovascular disease)[6]、杜氏肌营养不良(duchenne muscular dystrophy)[7]、双相情感障碍(bipolar disorder)[8]等多种疾病均有治疗作用。本文总结了近年来他莫昔芬的临床研究进展，并从分子机制方面探讨其药理作用，为他莫昔芬开拓新的适应证和临床合理应用提供参考。

    1 他莫昔芬对脑胶质瘤的作用

    脑胶质瘤是病死率较高的肿瘤，患者预后生存较差[9]。主要治疗手段为手术切除联合放化疗治疗，常用化疗药物为DNA烷化剂替莫唑胺(temozolomide，TMZ)。

    1.1 药理作用

    PKC在细胞增殖、分化、凋亡等方面起着重要作用，是一系列细胞信号转导途径中的关键蛋白[10]。恶性胶质细胞中PKC及其下游增殖调控蛋白核因子(nuclei factor，NF)-κB的高表达提示肿瘤组织中PKC/NF-κB途径激活[11]。研究发现，他莫昔芬能降低U87和U118等胶质瘤细胞PKC磷酸化水平，抑制细胞增殖并诱导细胞死亡[12]，提示他莫昔芬能阻断PKC/NF-κB途径过度激活从而实现肿瘤细胞周期阻滞和增殖抑制。

    溶瘤病毒治疗是利用增殖型病毒感染、杀伤肿瘤细胞的新型生物治疗方法[13]。但胶质瘤自噬缺陷限制了溶瘤病毒治疗的有效性，研究发现他莫昔芬能上调B细胞淋巴瘤蛋白X关联蛋白(Bcl2 associated X protein ......