孙钦勇，冯中，张朝，杜丽平，张贵民(鲁南制药集团股份有限公司，国家手性制药工程技术研究中心，山东临沂 273400)

    他达拉非(tadalafil)为环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5 的选择性抑制剂[1]，分子式为C22H19N3O4，分子量为389.41，是继西地那非和伐地那非的第三代临床通过抑制5 型磷酸二酯酶(PDE5)治疗勃起功能障碍(ED)的药物[2]，具有疗效好、作用持久、安全性高等优点。

    他达拉非片原研厂家为美国Lilly Company，商品名为CIALIS，于2003年在FDA 批准，上市规格为2.5 mg，5 mg，10 mg 和20 mg。他达拉非属于生物药剂学(BCS)Ⅱ类[3]，即低溶解性-高渗透，在水中溶解度低影响了药物的溶出速度，导致其生物利用度低且吸收差异度大[4]，目前国内有关他达拉非片制剂工艺的研究文献较少。本研究以CIALIS 为参比制剂，通过对原研片的处方及制备工艺进行调研，对其溶出曲线、溶出率、硬度、崩解时限等指标进行测定，旨在寻找能使自制片与参比制剂性质接近的制备工艺。预试验表明，选用湿法制粒工艺制备内颗粒与外加辅料混合后压片，得到自制片与原研片溶出率和溶出相似因子略有差异，其他性质基本接近。本试验拟采用Box-Behnken 法优化配方工艺，期望提高自制片与原研片的溶出率与溶出相似因子，同时用Beagle 犬对自制片与原研片在体内的药代动力学进行评价。

    1 材料

    CPR-18 型 8冲旋转压片机(意大 利BONAPACE)；TMG 1/6 型混合制粒机(德国Glatt)；Quadro? Comil? U5 型锥式整粒机(IDEX Corperation，USA)；Mini/Midi-Glatt 型流化床/GC1 型包衣机(德国Glatt)；DT50 型自动崩解仪(瑞士Sotax)；UltiMate 3000 型高效液相色谱仪(美国Thermo)；System 860DL 型溶出仪(美国Logan)；HDT-400C 硬度仪(美国Logan)；TSQ Quantum UltraAM 型LC-MS/MS 联用仪(美国 Thermo Finnigan)；Milli-Q 超纯水机(美国Millipore 公司)；Spiral Jet Mill MC44 型气流粉碎机(昆山优纳克机械有限公司)。

    他达拉非片(商品名CIALIS)(参比制剂，Lilly USA，规格：20 mg，批号：C931765A)；他达拉非原料药(山东新时代药业有限公司，含量：99.9% ......