丘岳，黄晓青，黄振光(广西医科大学第一附属医院药学部，南宁 530021)

    动脉粥样硬化(atherosclerosis，As)是一种累及动脉壁的炎症性疾病，特征是脂质和炎症细胞在大的动脉内膜内进行积聚。多种因素参与了As 的发生过程，低密度脂蛋白胆固醇(lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C)是公认的导致As 发生的主要危险因素，是动脉粥样硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)启动和进展的主要原因。尽管他汀类药物广泛用于血脂异常的治疗，但高危患者的残余风险仍然存在。2003年，前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)的发现，改变了大众对脂蛋白代谢的认识。PCSK9 是一种含有 692 个氨基酸，主要表达于肝脏、肠道、肾脏和中枢神经系统的分泌蛋白，其影响血脂的机制是与低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor，LDL-R)结合促进LDL-R 降解，下调细胞表面LDL-R 的表达，从而使 LDL-C 水平升高。最近的两项心血管预后试验结果表明，在他汀类药物治疗的基础上使用PCSK9 抑制剂，ASCVD 患者获益更多[1-2]。2020年欧洲心脏病学会(ESC)非持续性ST 段抬高型急性冠脉综合征的管理建议：如果使用了最大耐受剂量的他汀及依折麦布治疗，LDL-C 仍不达标者，建议加用PCSK9 抑制剂。我国《超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识》[3]对超高危ASCVD 患者的血脂管理路径，如果他汀类药物联合依折麦布治疗4～6 周LDL-C仍不达标(不能达到LDL-C<1.4 mmol·L-1且较基线降幅≥50%)，建议联合PCSK9 抑制剂治疗。本文综述了PCSK9 抑制剂目前在临床实践中的作用以及如何根据最新的证据调整PCSK9 抑制剂的使用策略。

    1 PCSK9 抑制剂降低LDL-C 的机制及应用

    脂质渗入学说认为，LDL-C 升高是As 发生、发展的主要危险因素，LDL-C 通过血管内皮进入血管内，在内皮下层滞留的LDL-C 氧化后被巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞，后者构成As 斑块的脂质核心[4-5]。一般情况下，肝细胞表面的LDL-R 会结合LDL-C 形成复合物，由网格细胞吞入肝细胞内，之后LDL-R 重新回到细胞表面摄取更多循环中的LDL，导致血液中LDL-C 水平降低 ......