唐雨琪，李凡，陈万涛(上海交通大学医学院附属第九人民医院·口腔医学院口腔颌面-头颈肿瘤科，国家口腔疾病临床医学研究中心，上海市口腔医学重点实验室，上海市口腔医学研究所，上海 200011)

    组蛋白和DNA 的修饰包括DNA 甲基化、组蛋白甲基化和乙酰化等，是重要的表观遗传调控机制，维持着细胞内基本的生命过程正常进行[1]。近十年来，大量研究证实表观遗传调控机制失调在癌症的形成和发展中发挥着关键作用，基于表观遗传调控机制设计的靶向表观遗传药物，在癌症的治疗中具有很好的应用前景[2]。Zeste 增强子同源物2(enhancer of zeste homologue 2，EZH2)是多梳蛋白抑制复合体2(polycomb repressive complex 2，PRC2)的催化亚基，具有组蛋白甲基化酶的活性，可以催化组蛋白H3 第27 位赖氨酸残基(lysine 27 on histone H3，H3K27)甲基化来调控抑癌基因的表达[3]。越来越多的研究发现EZH2 过表达或功能增强能促进癌症的发生，推动癌症恶性进展[4]。基于EZH2 在癌症中的关键作用，以EZH2 为靶点设计抑制剂在癌症治疗的应用吸引了广大科研学者的关注[5]。本文综述了近年来EZH2 蛋白结构和生物功能、致癌机制及其抑制剂的研究进展。

    1 EZH2 蛋白结构和生物功能

    1.1 蛋白结构

    EZH2 由746 个氨基酸组成，结构分析表明其含有7 个功能结构域，即WDB 结构域、2 个SANT 结构域、结构域Ⅰ、结构域Ⅱ、CXC 结构域和SET 结构域。其中WDB 结构域是与PRC2 复合物中EED 亚基结合的部位，SANT 结构域是与组蛋白相互作用的部位，结构域Ⅱ是与PRC2 复合物中SUZ12 亚基结合的部位，SET 结构域是发挥甲基转移活性的部位[6]。在SET 结构域中，存在S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosyl methionine，SAM)结合位点，可发生SAM 的甲基转移到组蛋白上的反应，这一过程可产生甲基化组蛋白和S-腺苷同型半胱氨酸(S-adenosylhomocysteine，SAH)[7]。

    1.2 生物功能

    EZH2 主要是通过与EED、SUZ12、RBBP4/7三个亚基组合形成PRC2 功能复合体发挥转录调控作用。EZH2 作为催化亚基催化H3K27 甲基化，形成三甲基赖氨酸(trimethylation of lysine 27 on histone H3，H3K27me3) ......