骨质疏松药物治疗进展(1)
【中图分类号】R95 【文献标识码】 A 【文章编号】1672-3873(2011)03-0364-02
【摘要】
【关键词】骨质疏松(OP) 雌激素 阿仑膦酸盐 甲状旁腺激素 氟化钠
骨质疏松(OP)是一种以低骨量、骨组织的微结构破坏为特征导致骨骼脆性增加和易骨折的全身性疾病。1994年WHO制定了以骨密度测量为基础的诊断骨质疏松的标准骨密度值低于或等于正常年轻人2.5个标准差即可诊断为骨质疏松，有过一次或多次骨折经历的都肯定有严重的骨质疏松。随着全球人口的老龄化，OP在全世界常见病、多发病中的地位逐渐上升至第7位，患病人数超过2亿，我国已达9000万。其中50～60岁发生率为21%，60～70岁为58%，70岁以上几乎是100%，尤其是绝经后妇女的发生率更高。调查表明，超过50岁的男人和超过40岁的女人都有不同程度的骨质疏松，随增龄OP发生率明显增加。健康人骨密度(矿物质量)在30岁以前是上升的，30～39岁达到高峰，40岁以后逐渐下降，矿物质下降往往没有感觉或感觉轻微，只有当其减少12%以上才会出现弯腰、驼背、变矮等临床症状，并随年龄增加和矿物质量丢失而加重。发生骨折时，矿物质量丢失已达25%以上。
1 抑制骨吸收药物
1.1 雌激素替代疗法(HRT) 雌激素替代疗法曾是缓解病症的首选方法，既可以抑制骨转换，又可以减少破骨细胞数量和抑制其活性。长期以来雌激素一直被视为保护绝经后妇女的标准制剂。绝经后妇女通常需长期补充雌激素，但可能出现子宫内膜异常增生和乳腺癌等副作用。常用药物有孕马雌酮(结合型雌激素)，长效雌激素尼尔雌醇联合安官黄体酮、雌二醇贴剂等〔1〕。
1.2 降钙素(CT) 降钙素是人体内正常分泌的调节钙代谢的3大激素之一，具有32个氨基酸的多肽。其使用形式包括猪降钙素及合成的人、鲑和鳗鱼降钙素。它是骨吸收的强力抑制剂。在正常情况下，降钙素对血钙的作用很弱，当血钙水平升高和骨转换增高时，降钙素的作用随之加强，血浆钙质升高10%，可使降钙素的分泌增加20倍。当高钙血症时，降钙素分泌增加，使骨钙释放入血和细胞外液的量减少，而血中钙进入骨骼的过程仍继续，维持正常平衡。破骨细胞中存在降钙素受体，降钙素可短时迅速抑制破骨细胞的活性，长期抑制其增殖，可使破骨细胞数量减少，从而达到抑制骨吸收，降低骨转换的作用。不少学者都认为降钙素能起到降低骨吸收作用。降钙素还能有效地减轻骨质疏松性脊柱压缩性骨折引起的骨痛，它的快速作用可以抑制破骨细胞活性，缓慢作用可以减少破骨细胞数量。有中枢性止痛、增加活性功能和改善钙平衡的作用〔2〕。北京医院应用鳗鱼降钙素治疗老年骨质疏松引起脊柱骨折骨痛的患者70例，10 IU每周2次共4周为1疗程，骨痛明显减轻，效果较为确切，后改为20 IU每周1次，起到同样效果〔3〕。
1.3 维生素D及其代谢产物 许多老年人都普遍缺乏维生素D，导致继发性甲状旁腺功能亢进和骨丢失，从而引起骨质疏松。现有的资料支持补充维生素D可能有效地预防老年人非脊椎骨骨折，每天补充800 IU维和素D3和1.2 g元素钙，能明显降低髋部和其他非椎骨骨折的发生率。维生素D代谢产物〔4〕又分为Vit D2(骨化醇)与Vit D3(胆骨化醇)，其中Vit D的活性形成1α，25(OH)2D3，对钙在肠内吸收起最大作有报道应活性Vit D治疗骨质疏松，使骨质疏松性骨折下降50%。对钙吸收不良或骨质疏松伴有肝、肾功能不良的老年人，需服骨化三醇calcitriol或αD3等药，预防骨丢失，减少髋与其他部位骨折。人的Vit D需要量，国际公认不分年龄，每人400 IU/d。
1.4 二膦酸盐 这类药是人工合成的非生物降解性焦磷酸盐类似物，能抑制骨吸收。这是目前较新的有效抵制骨吸收药物，近年来推出第3代二膦酸盐，如阿仑膦酸盐(alendronate)，它的侧链含氮原子，其抵制骨吸收药效果比第一代依替膦酸盐(etidronate)大1 000倍。该类第三代药物阿仑膦酸盐(alendronate商品名为福善美、固邦)是新型高效的骨吸收抵制剂，用于治疗代谢性骨病。其抵制骨吸收的作用可能是由于①影响破骨细胞的活性，抵制体内生成新破骨细胞;②破骨细胞通过自身胞饮作用使阿仑膦酸盐在细胞内发挥作用抵制破骨功能;③改变骨基质特性，影响基质对破骨细胞的最终激活〔5〕。骨骼对这类药的亲和力高，口服后吸收的这类盐有20%～60%被骨骼所摄所，其余由尿排出。但口服后胃肠道对它的吸收度差，宜在饭前2 h服用。治疗男性骨质疏松，阿仑膦酸盐每天10 mg，1.9～2.7年，与对照组相比，脊柱骨密度增加4.6%，大粗隆6.4%，全髋增加4.7%。美国食品及药物管理局允许雌激素、阿仑膦酸盐、降钙素作为骨质疏松治疗药，并认为小剂量阿仑膦酸盐与雷洛昔芬(raloxifene)作为骨质疏松的预防药。二膦酸盐类药物副作用小、毒性低、安全，但一些含氮的二膦酸盐，如阿仑膦酸盐在口服时刺激食道较严重，可发生食道炎或有较轻的消化道反应，为此服用此药应清晨空腹、坐位或站立、用200 ml白水送下，30 min后才能进食，过早进食后影响药效。美国FDA已经批准Merck公司的阿仑膦酸盐制剂的追加适应证——用于男性骨质疏松，这是第一个获得批准用于男性骨质疏松的药物。迄今，福善美已获得批准用于预防绝经后骨质疏松及治疗糖皮质激素引起的男性和女性骨质疏松。利塞膦酸盐(risedronate)、伊苯膦酸盐(ibandronate)和唑来膦酸盐(zoledronicacid)是近年来开发出的新二膦酸盐药物，它们抵制骨吸收的作用较ETD强1 000～10 000倍;除抑制骨矿物质丢失外，它们还可增加骨矿物质含量〔6～8〕，减轻胃肠道不良反应，有广阔的应用前景。
1.5 异黄酮衍生物 异黄酮衍生物依普黄酮(ipriflavone)可直接作用于骨，抑制骨吸收;同时促进雌激素刺激甲状腺释放降钙素，兼有雌激素和降钙素的某些治疗作用，但无二者的副作用。
2 促进骨形成药物
2.1 甲状旁腺激素(PTH) PTH是体内钙平衡的主要调节者，传统观念认为它能够促进骨吸收。然而，近年来一些学者发现PTH不仅是调节钙平衡的激素，而且在促进骨质形成中也起一定的作用，小剂量间歇性注射PTH可刺激成骨细胞及骨小梁的增长。Zawa等比较了连续性和间歇性给予PTH的异同，发现二者均可增加髂骨骨量，但连续性给药时骨吸收速度明显增加。这同时解释了用PTH治疗骨质疏松需间歇性给药的合理性〔9〕。PTH的骨合成效应也见于原发性甲状旁腺机能亢进的患者。Silverberg等发现甲状旁腺机能亢进患者的腰椎松质骨体积和骨小梁的连接性比同年龄、同性别的对照组好的多〔10〕，这也从另一个侧面支持PTH具有骨合成作用。PTH还用于治疗皮质激素诱导的OP及老年性OP〔11〕。
2.2 氟化物 氟为亲骨元素，可以替代羟磷灰石(HAP)中的OH而形成氟磷灰石晶体，较HAP更能抵抗骨吸收。氟化物能促进微骨折愈合，形成新骨小梁，强化骨结构，疗效呈一定剂量依赖关系。氟化物还能刺激成骨细胞分泌骨钙素，使更多羟基磷灰石晶体与其结合并沉积于骨基质。适量的氟可以促进钙、磷在骨质上沉着，有利于骨化，增加骨的强度。过量的氟可使大量的钙沉积于骨骼中，造成血钙下降，甲状旁腺激素增多，导致骨吸收。只能用小剂量或缓释氟，同时加钙混合物，可以降低骨质疏松性脊柱骨折的发生率，但这种新形成骨质，并非正常骨组织，而且还会削弱骨的单位，使下肢骨折的发生率增高。氟磷灰石与骨钙素结合后能加强骨矿化，对抗骨吸收，这正是氟化物治疗骨质疏松机制之一。氟磷灰石晶体体积是HAP的2～9倍，可使骨组织变得更硬。氟制剂一方面可促进骨形成，另一方面过多的氟蓄积又可导致过量骨钙素产生，改变晶体的体积，而使骨矿化不良。对骨质疏松患者给予氟化钠(NaF)，新形成的类骨质缺乏矿盐沉积而致骨软化，容易断裂。NaF还可引起继发性甲状旁腺功能亢进，增加骨吸收，必须同时给予钙剂及维生素D。NaF适宜剂量为50 mg/d，不致引起氟中毒。咀嚼片商品名为特乐定(Tridin)，每片含有氟5 mg和钙150 mg，口服3片/d，体内氟主要以肾脏排泄，肾功能不全者应严格限制氟的摄入〔12〕。, 百拇医药(王珉 丁文庆)
【摘要】
【关键词】骨质疏松(OP) 雌激素 阿仑膦酸盐 甲状旁腺激素 氟化钠
骨质疏松(OP)是一种以低骨量、骨组织的微结构破坏为特征导致骨骼脆性增加和易骨折的全身性疾病。1994年WHO制定了以骨密度测量为基础的诊断骨质疏松的标准骨密度值低于或等于正常年轻人2.5个标准差即可诊断为骨质疏松，有过一次或多次骨折经历的都肯定有严重的骨质疏松。随着全球人口的老龄化，OP在全世界常见病、多发病中的地位逐渐上升至第7位，患病人数超过2亿，我国已达9000万。其中50～60岁发生率为21%，60～70岁为58%，70岁以上几乎是100%，尤其是绝经后妇女的发生率更高。调查表明，超过50岁的男人和超过40岁的女人都有不同程度的骨质疏松，随增龄OP发生率明显增加。健康人骨密度(矿物质量)在30岁以前是上升的，30～39岁达到高峰，40岁以后逐渐下降，矿物质下降往往没有感觉或感觉轻微，只有当其减少12%以上才会出现弯腰、驼背、变矮等临床症状，并随年龄增加和矿物质量丢失而加重。发生骨折时，矿物质量丢失已达25%以上。
1 抑制骨吸收药物
1.1 雌激素替代疗法(HRT) 雌激素替代疗法曾是缓解病症的首选方法，既可以抑制骨转换，又可以减少破骨细胞数量和抑制其活性。长期以来雌激素一直被视为保护绝经后妇女的标准制剂。绝经后妇女通常需长期补充雌激素，但可能出现子宫内膜异常增生和乳腺癌等副作用。常用药物有孕马雌酮(结合型雌激素)，长效雌激素尼尔雌醇联合安官黄体酮、雌二醇贴剂等〔1〕。
1.2 降钙素(CT) 降钙素是人体内正常分泌的调节钙代谢的3大激素之一，具有32个氨基酸的多肽。其使用形式包括猪降钙素及合成的人、鲑和鳗鱼降钙素。它是骨吸收的强力抑制剂。在正常情况下，降钙素对血钙的作用很弱，当血钙水平升高和骨转换增高时，降钙素的作用随之加强，血浆钙质升高10%，可使降钙素的分泌增加20倍。当高钙血症时，降钙素分泌增加，使骨钙释放入血和细胞外液的量减少，而血中钙进入骨骼的过程仍继续，维持正常平衡。破骨细胞中存在降钙素受体，降钙素可短时迅速抑制破骨细胞的活性，长期抑制其增殖，可使破骨细胞数量减少，从而达到抑制骨吸收，降低骨转换的作用。不少学者都认为降钙素能起到降低骨吸收作用。降钙素还能有效地减轻骨质疏松性脊柱压缩性骨折引起的骨痛，它的快速作用可以抑制破骨细胞活性，缓慢作用可以减少破骨细胞数量。有中枢性止痛、增加活性功能和改善钙平衡的作用〔2〕。北京医院应用鳗鱼降钙素治疗老年骨质疏松引起脊柱骨折骨痛的患者70例，10 IU每周2次共4周为1疗程，骨痛明显减轻，效果较为确切，后改为20 IU每周1次，起到同样效果〔3〕。
1.3 维生素D及其代谢产物 许多老年人都普遍缺乏维生素D，导致继发性甲状旁腺功能亢进和骨丢失，从而引起骨质疏松。现有的资料支持补充维生素D可能有效地预防老年人非脊椎骨骨折，每天补充800 IU维和素D3和1.2 g元素钙，能明显降低髋部和其他非椎骨骨折的发生率。维生素D代谢产物〔4〕又分为Vit D2(骨化醇)与Vit D3(胆骨化醇)，其中Vit D的活性形成1α，25(OH)2D3，对钙在肠内吸收起最大作有报道应活性Vit D治疗骨质疏松，使骨质疏松性骨折下降50%。对钙吸收不良或骨质疏松伴有肝、肾功能不良的老年人，需服骨化三醇calcitriol或αD3等药，预防骨丢失，减少髋与其他部位骨折。人的Vit D需要量，国际公认不分年龄，每人400 IU/d。
1.4 二膦酸盐 这类药是人工合成的非生物降解性焦磷酸盐类似物，能抑制骨吸收。这是目前较新的有效抵制骨吸收药物，近年来推出第3代二膦酸盐，如阿仑膦酸盐(alendronate)，它的侧链含氮原子，其抵制骨吸收药效果比第一代依替膦酸盐(etidronate)大1 000倍。该类第三代药物阿仑膦酸盐(alendronate商品名为福善美、固邦)是新型高效的骨吸收抵制剂，用于治疗代谢性骨病。其抵制骨吸收的作用可能是由于①影响破骨细胞的活性，抵制体内生成新破骨细胞;②破骨细胞通过自身胞饮作用使阿仑膦酸盐在细胞内发挥作用抵制破骨功能;③改变骨基质特性，影响基质对破骨细胞的最终激活〔5〕。骨骼对这类药的亲和力高，口服后吸收的这类盐有20%～60%被骨骼所摄所，其余由尿排出。但口服后胃肠道对它的吸收度差，宜在饭前2 h服用。治疗男性骨质疏松，阿仑膦酸盐每天10 mg，1.9～2.7年，与对照组相比，脊柱骨密度增加4.6%，大粗隆6.4%，全髋增加4.7%。美国食品及药物管理局允许雌激素、阿仑膦酸盐、降钙素作为骨质疏松治疗药，并认为小剂量阿仑膦酸盐与雷洛昔芬(raloxifene)作为骨质疏松的预防药。二膦酸盐类药物副作用小、毒性低、安全，但一些含氮的二膦酸盐，如阿仑膦酸盐在口服时刺激食道较严重，可发生食道炎或有较轻的消化道反应，为此服用此药应清晨空腹、坐位或站立、用200 ml白水送下，30 min后才能进食，过早进食后影响药效。美国FDA已经批准Merck公司的阿仑膦酸盐制剂的追加适应证——用于男性骨质疏松，这是第一个获得批准用于男性骨质疏松的药物。迄今，福善美已获得批准用于预防绝经后骨质疏松及治疗糖皮质激素引起的男性和女性骨质疏松。利塞膦酸盐(risedronate)、伊苯膦酸盐(ibandronate)和唑来膦酸盐(zoledronicacid)是近年来开发出的新二膦酸盐药物，它们抵制骨吸收的作用较ETD强1 000～10 000倍;除抑制骨矿物质丢失外，它们还可增加骨矿物质含量〔6～8〕，减轻胃肠道不良反应，有广阔的应用前景。
1.5 异黄酮衍生物 异黄酮衍生物依普黄酮(ipriflavone)可直接作用于骨，抑制骨吸收;同时促进雌激素刺激甲状腺释放降钙素，兼有雌激素和降钙素的某些治疗作用，但无二者的副作用。
2 促进骨形成药物
2.1 甲状旁腺激素(PTH) PTH是体内钙平衡的主要调节者，传统观念认为它能够促进骨吸收。然而，近年来一些学者发现PTH不仅是调节钙平衡的激素，而且在促进骨质形成中也起一定的作用，小剂量间歇性注射PTH可刺激成骨细胞及骨小梁的增长。Zawa等比较了连续性和间歇性给予PTH的异同，发现二者均可增加髂骨骨量，但连续性给药时骨吸收速度明显增加。这同时解释了用PTH治疗骨质疏松需间歇性给药的合理性〔9〕。PTH的骨合成效应也见于原发性甲状旁腺机能亢进的患者。Silverberg等发现甲状旁腺机能亢进患者的腰椎松质骨体积和骨小梁的连接性比同年龄、同性别的对照组好的多〔10〕，这也从另一个侧面支持PTH具有骨合成作用。PTH还用于治疗皮质激素诱导的OP及老年性OP〔11〕。
2.2 氟化物 氟为亲骨元素，可以替代羟磷灰石(HAP)中的OH而形成氟磷灰石晶体，较HAP更能抵抗骨吸收。氟化物能促进微骨折愈合，形成新骨小梁，强化骨结构，疗效呈一定剂量依赖关系。氟化物还能刺激成骨细胞分泌骨钙素，使更多羟基磷灰石晶体与其结合并沉积于骨基质。适量的氟可以促进钙、磷在骨质上沉着，有利于骨化，增加骨的强度。过量的氟可使大量的钙沉积于骨骼中，造成血钙下降，甲状旁腺激素增多，导致骨吸收。只能用小剂量或缓释氟，同时加钙混合物，可以降低骨质疏松性脊柱骨折的发生率，但这种新形成骨质，并非正常骨组织，而且还会削弱骨的单位，使下肢骨折的发生率增高。氟磷灰石与骨钙素结合后能加强骨矿化，对抗骨吸收，这正是氟化物治疗骨质疏松机制之一。氟磷灰石晶体体积是HAP的2～9倍，可使骨组织变得更硬。氟制剂一方面可促进骨形成，另一方面过多的氟蓄积又可导致过量骨钙素产生，改变晶体的体积，而使骨矿化不良。对骨质疏松患者给予氟化钠(NaF)，新形成的类骨质缺乏矿盐沉积而致骨软化，容易断裂。NaF还可引起继发性甲状旁腺功能亢进，增加骨吸收，必须同时给予钙剂及维生素D。NaF适宜剂量为50 mg/d，不致引起氟中毒。咀嚼片商品名为特乐定(Tridin)，每片含有氟5 mg和钙150 mg，口服3片/d，体内氟主要以肾脏排泄，肾功能不全者应严格限制氟的摄入〔12〕。, 百拇医药(王珉 丁文庆)
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