治疗帕金森氏症的研究进展
【中图分类号】R745【文献标识码】A【文章编号】1672-3783(2011)06-0015-01
【摘要】帕金森病(ParKinson Disease，PD)又称震颤麻痹，常见于中老年的一种中枢神经系统病症，随着人口的老龄化，发病率的大幅度提高已成为亟待解决的社会问题。因此，对PD的防治也已成为世界医学研究的热点，本文着重介绍近年来针对PD的研究进展。
【关键词】帕金森病；老龄化；研究进展
帕金森病(ParKinson Disease，PD)，一种最常见的神经性退行疾病。65岁以上老年人的患病率高达1%。临床上PD的主要表现为运动功能障碍，如运动迟缓，静止性震颤，僵直和步态异常等。依据神经病理学研究、流行病学调查及基因水平的分析，认为PD的病因基于包括遗传、环境毒素等多种因素。目前，常用的治疗手段主要有药物治疗、脑立体定向毁损术、脑深部电刺激治疗、以及新兴的细胞移植治疗和基因治疗等。
, 百拇医药
1 PD的致病机理
1.1 DA、乙酰胆碱(ACh)等神经递质失衡学说：PD患者黑质的纹状体内的抑制性递质(DA)及黑质-纹状体系统的神经纤维变性、脱落，从而导致DA显著减少，而Ach的含量却无明显变化，两者的动态平衡被破坏，从而显现PD的症状[1]。
1.2 氧化应激：PD患者的脑内黑质致密部经常处于氧化应激的状态，而使H2O2不能立即清除，并通过Fenton反应，产生的羟自由基可损伤线粒体复合物I。另一方面，受到抑制的线粒体复合物I会使更多自由基生成，构成恶性循环。这是目前PD发病机理中受最多数学者认可的学说。
1.3线粒体功能障碍：PD患者的线粒体复合物I的活性会下降，而导致活性氧(ROS)的生成增加。线粒体上的质子泵的功能受到抑制，使膜电压降低，渗透性通道放宽，从而触发神经元的凋亡[2]。
1.4 谷氨酸的毒性作用：PD患者的谷氨酸受体中的N-甲基-D-天冬氨酸型受体被谷氨酸激活后，致使大量的细胞外Ca+内流，导致胞内Ca+大大增加，Ca+依赖性蛋白酶被激活，导致神经元坏死或凋亡。
, 百拇医药
1.5细胞凋亡学说：神经递质、自由基、化学毒物、营养缺乏、物理性损害等都能诱发细胞凋亡。导致PD患者机体黑质细胞的迅速凋亡，由此诱发PD。
1.6 遗传因素及基因因素：近年来的研究表明PD在少数家族内聚集，而使遗传因素对此方面的影响逐步浮出水面，现已发现少数家族性PD与一些基因有关。据有关报道，约15%的PD患者的亲人同样患有PD，有阳性家族史的人患病概率较一般人群高1-2倍。该因素或许成为未来研究PD的突破口。
1.7 环境因素：流行病学调查结果证实，PD的患病率存在地区差异，所以人们怀疑环境中可能存在一些有毒的物质，损伤了大脑的神经元。
2 治疗PD的方案
2.1 药物治疗
2.1.1 左旋多巴制剂左旋多巴可透过血脑屏障进入脑内，转变成DA发挥代替治疗作用。但50%以上的患者在接受治疗后5年左右会出现运动并发症。因此临床上对它应用有很大争议。
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2.1.2抗胆碱制剂该类药物治疗作用的发挥主要依靠改善Ach和DA两个递质系统的相互平衡。禁忌患者为青光眼及前列腺肥大患者。常用药物有苯海索、苯扎托品和右苄替米待。
2.1.3 DA受体激动剂该类药物可选择性的直接作用于突触后膜内特定类型的DA受体，对其产生较稳定的刺激作用。长效DA受体激动剂的使用可减少运动并发症的发生，临床上常用于辅助左旋多巴制剂治疗。
2.1.4NMDA非竞争性拮抗剂该类药物通过抑制NMDA能神经元的兴奋，对于缓解多巴胺神经元退行性病变和左旋多巴治疗失效都有较好疗效。
2.1.5神经营养因子(NTFs)NTFs是一类含量极少的可溶性多肽，在神经系统活动中扮演至关重要的角色。主要用于促进黑质多巴胺能神经元的再生，选择性保护中枢多巴胺能神经元。
2.1.6抗细胞凋亡药物该类药物通过改变线粒体内通透性而阻断细胞凋亡，并间接诱导胶质细胞神经营养因子(GDNF)以及抗凋亡基因Bcl-2的表达，增强其抗凋亡作用。
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2.2 脑深部电刺激治疗(DBS)：DBS是以脑立体定向手术在患者脑内特殊位置植入电极，通过该电极上的发生器产生脉冲，对脑内深部神经团进行有效的慢性刺激。该疗法的优势是定位精确、伤损范围小，从而避免了因损毁邻近区域引起的永久性并发症；疗效显著，安全性高；术后辅助药物的用量可显著减少；该疗法在治疗PD领域显示出强大的优越性[3]。
2.3脑立体定向毁损术：目前PD的立体定向外科治疗运用MRI图像做引导，选择性的毁损或刺激基底节区特定的神经核团以缓解症状。该技术的主要技术要义是：1、选择正确的靶点治疗。2、解剖定位以及功能定位必须精确。3、毁损程度、范围要适中。
2.4 细胞移植治疗：PD的细胞移植疗法包括有多巴胺能神经细胞移植以及可分泌多巴胺的神经干、非神经元细胞的移植。由于目前无论药物治疗或是手术治疗都无法根治PD，而该疗法是从根本上针对PD患区的替换，所以理论上讲是最为理想的治疗措施。毋庸置疑该疗法存在巨大的潜力。
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2.5 基因治疗：PD的特点是变性细胞单一，病变范围局限，病变部位较明确，故而被一致认为是实施基因疗法治疗中枢神经系统疾病的最佳模型。其相关基因已被克隆，移植手法也日趋成熟，在动物模型中的实验效果极佳，相信此项研究在不久的将来即会应用于PD的临床治疗[4]。
3 结论
迄今为止，PD的病因机理仍不甚明了，因而现有的方案都无法根治PD，然而该类病症发病率的提高已敲响人类警钟，相关探讨已愈发积极。近年来，研究人员在分子水平上对PD的研究成果喜人，发现了以细胞移植及基因治疗为主要方案的新思路，为将来PD及类似病症的根治奠定坚实基础。
参考文献
[1] 顾兵,张颖冬,胡刚.帕金森病病因学与发病机制及药物研究近况实用[J].老年医学，2003；17(2):99-101.
, http://www.100md.com
[2] 王岚,孙圣刚.帕金森病发病机制研究进展[J].临床内科杂志,2006;23(6):365-368.
[3] Ondo WG,Bronte S.The North American survey of placement and adjustment strategies for deep brain stimulation[J].Stereotat Functi Neurosurg,2005,83(10):142-147.
[4] Vila M,Jackson LV,Vukosavic S,etal.Bax ablation prevents dopamlnergi neurodegeneration in the1-methyl-4-phenyl-1 ,2,3,6-tetrahyd mpyridine mouse model of parkinson’S disease[J].Proc Natl Acad Sci USA 2001,98(5):2837-2842.
作者单位：130401 吉林省榆树市五棵树镇农村中心医院, http://www.100md.com(姜立辉)
【摘要】帕金森病(ParKinson Disease，PD)又称震颤麻痹，常见于中老年的一种中枢神经系统病症，随着人口的老龄化，发病率的大幅度提高已成为亟待解决的社会问题。因此，对PD的防治也已成为世界医学研究的热点，本文着重介绍近年来针对PD的研究进展。
【关键词】帕金森病；老龄化；研究进展
帕金森病(ParKinson Disease，PD)，一种最常见的神经性退行疾病。65岁以上老年人的患病率高达1%。临床上PD的主要表现为运动功能障碍，如运动迟缓，静止性震颤，僵直和步态异常等。依据神经病理学研究、流行病学调查及基因水平的分析，认为PD的病因基于包括遗传、环境毒素等多种因素。目前，常用的治疗手段主要有药物治疗、脑立体定向毁损术、脑深部电刺激治疗、以及新兴的细胞移植治疗和基因治疗等。
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1 PD的致病机理
1.1 DA、乙酰胆碱(ACh)等神经递质失衡学说：PD患者黑质的纹状体内的抑制性递质(DA)及黑质-纹状体系统的神经纤维变性、脱落，从而导致DA显著减少，而Ach的含量却无明显变化，两者的动态平衡被破坏，从而显现PD的症状[1]。
1.2 氧化应激：PD患者的脑内黑质致密部经常处于氧化应激的状态，而使H2O2不能立即清除，并通过Fenton反应，产生的羟自由基可损伤线粒体复合物I。另一方面，受到抑制的线粒体复合物I会使更多自由基生成，构成恶性循环。这是目前PD发病机理中受最多数学者认可的学说。
1.3线粒体功能障碍：PD患者的线粒体复合物I的活性会下降，而导致活性氧(ROS)的生成增加。线粒体上的质子泵的功能受到抑制，使膜电压降低，渗透性通道放宽，从而触发神经元的凋亡[2]。
1.4 谷氨酸的毒性作用：PD患者的谷氨酸受体中的N-甲基-D-天冬氨酸型受体被谷氨酸激活后，致使大量的细胞外Ca+内流，导致胞内Ca+大大增加，Ca+依赖性蛋白酶被激活，导致神经元坏死或凋亡。
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1.5细胞凋亡学说：神经递质、自由基、化学毒物、营养缺乏、物理性损害等都能诱发细胞凋亡。导致PD患者机体黑质细胞的迅速凋亡，由此诱发PD。
1.6 遗传因素及基因因素：近年来的研究表明PD在少数家族内聚集，而使遗传因素对此方面的影响逐步浮出水面，现已发现少数家族性PD与一些基因有关。据有关报道，约15%的PD患者的亲人同样患有PD，有阳性家族史的人患病概率较一般人群高1-2倍。该因素或许成为未来研究PD的突破口。
1.7 环境因素：流行病学调查结果证实，PD的患病率存在地区差异，所以人们怀疑环境中可能存在一些有毒的物质，损伤了大脑的神经元。
2 治疗PD的方案
2.1 药物治疗
2.1.1 左旋多巴制剂左旋多巴可透过血脑屏障进入脑内，转变成DA发挥代替治疗作用。但50%以上的患者在接受治疗后5年左右会出现运动并发症。因此临床上对它应用有很大争议。
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2.1.2抗胆碱制剂该类药物治疗作用的发挥主要依靠改善Ach和DA两个递质系统的相互平衡。禁忌患者为青光眼及前列腺肥大患者。常用药物有苯海索、苯扎托品和右苄替米待。
2.1.3 DA受体激动剂该类药物可选择性的直接作用于突触后膜内特定类型的DA受体，对其产生较稳定的刺激作用。长效DA受体激动剂的使用可减少运动并发症的发生，临床上常用于辅助左旋多巴制剂治疗。
2.1.4NMDA非竞争性拮抗剂该类药物通过抑制NMDA能神经元的兴奋，对于缓解多巴胺神经元退行性病变和左旋多巴治疗失效都有较好疗效。
2.1.5神经营养因子(NTFs)NTFs是一类含量极少的可溶性多肽，在神经系统活动中扮演至关重要的角色。主要用于促进黑质多巴胺能神经元的再生，选择性保护中枢多巴胺能神经元。
2.1.6抗细胞凋亡药物该类药物通过改变线粒体内通透性而阻断细胞凋亡，并间接诱导胶质细胞神经营养因子(GDNF)以及抗凋亡基因Bcl-2的表达，增强其抗凋亡作用。
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2.2 脑深部电刺激治疗(DBS)：DBS是以脑立体定向手术在患者脑内特殊位置植入电极，通过该电极上的发生器产生脉冲，对脑内深部神经团进行有效的慢性刺激。该疗法的优势是定位精确、伤损范围小，从而避免了因损毁邻近区域引起的永久性并发症；疗效显著，安全性高；术后辅助药物的用量可显著减少；该疗法在治疗PD领域显示出强大的优越性[3]。
2.3脑立体定向毁损术：目前PD的立体定向外科治疗运用MRI图像做引导，选择性的毁损或刺激基底节区特定的神经核团以缓解症状。该技术的主要技术要义是：1、选择正确的靶点治疗。2、解剖定位以及功能定位必须精确。3、毁损程度、范围要适中。
2.4 细胞移植治疗：PD的细胞移植疗法包括有多巴胺能神经细胞移植以及可分泌多巴胺的神经干、非神经元细胞的移植。由于目前无论药物治疗或是手术治疗都无法根治PD，而该疗法是从根本上针对PD患区的替换，所以理论上讲是最为理想的治疗措施。毋庸置疑该疗法存在巨大的潜力。
, 百拇医药
2.5 基因治疗：PD的特点是变性细胞单一，病变范围局限，病变部位较明确，故而被一致认为是实施基因疗法治疗中枢神经系统疾病的最佳模型。其相关基因已被克隆，移植手法也日趋成熟，在动物模型中的实验效果极佳，相信此项研究在不久的将来即会应用于PD的临床治疗[4]。
3 结论
迄今为止，PD的病因机理仍不甚明了，因而现有的方案都无法根治PD，然而该类病症发病率的提高已敲响人类警钟，相关探讨已愈发积极。近年来，研究人员在分子水平上对PD的研究成果喜人，发现了以细胞移植及基因治疗为主要方案的新思路，为将来PD及类似病症的根治奠定坚实基础。
参考文献
[1] 顾兵,张颖冬,胡刚.帕金森病病因学与发病机制及药物研究近况实用[J].老年医学，2003；17(2):99-101.
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[2] 王岚,孙圣刚.帕金森病发病机制研究进展[J].临床内科杂志,2006;23(6):365-368.
[3] Ondo WG,Bronte S.The North American survey of placement and adjustment strategies for deep brain stimulation[J].Stereotat Functi Neurosurg,2005,83(10):142-147.
[4] Vila M,Jackson LV,Vukosavic S,etal.Bax ablation prevents dopamlnergi neurodegeneration in the1-methyl-4-phenyl-1 ,2,3,6-tetrahyd mpyridine mouse model of parkinson’S disease[J].Proc Natl Acad Sci USA 2001,98(5):2837-2842.
作者单位：130401 吉林省榆树市五棵树镇农村中心医院, http://www.100md.com(姜立辉)