冠状动脉支架术后C一反应蛋白、白介素一6的变化及意义
【中图分类号】R543.3 【文献标识码】C 【文章编号】1672-3783(2012)08-0281-01
【摘要】心血管支架术是一种近年来发展起来的一种新型术式。目前支架置入技术已经被广泛应用于心血管疾病的治疗之中。C一反应蛋白和白介素一6是冠状动脉支架术的反映指标。本文探讨经冠状动脉支架植入术前后炎症反应物C一反应蛋白(CRP)、白细胞介素一6(IL一6)水平的评估和预防再狭窄(RS)的临床意义。
【关键词】冠状动脉支架；C一反应蛋白；白细胞介素一6；再狭窄
冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)是成年人死亡的重要原因。在经济和工业化发达国家，它在死亡原因中居于首位。中国冠心病的发病率和死亡率也较高，且日益增多。炎症被认为是冠状动脉粥样硬化性疾病发病的主要机制之一，并参与了冠状动脉支架植入术后再狭窄和各种急、慢性并发症的发生。其中白细胞介素6和全身性炎症标志的C反应蛋白一起参与了炎症反应中的许多病理生理过程。随着经皮冠状动脉支架植入术的继续完善，越来越多的病人接受冠状动脉支架手术，而术后冠状动脉再狭窄问题严重影响远期治疗效果，如何尽量降低和预防术后再狭窄的发生已成为人们关注的重要问题。
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1 支架的发展史和展望
1.1 自1977-09 Gruentzig在瑞士苏黎世成功地完成世界首例经皮冠状动脉成形术以来，即开创了冠心病介入治疗的新纪元。此后的30余年中，经皮冠状动脉成形术在全世界各个国家内进行推广应用和得到了广泛发展。
1.2 历史上分为3个阶段：阶段一，1977/1994为单纯球囊扩张时代。单纯球囊扩张取得良好的临床效果的同时，也存在许多尚待解决的问题，但是单纯球囊扩张血管再次狭窄率高达50%。阶段二，1994年以来为金属裸支架时代。金属支架置入拓宽了冠心病支架治疗的适应证，但并不能从根本上防治支架置入后发生的血管再狭窄。阶段三，到21世纪初，以Cypher和TAXUS为代表的新型支架即药物洗脱支架则被誉为冠心病介入治疗的第3个里程碑。目前支架置入技术已经被广泛应用于心血管疾病的治疗之中。与金属裸支架(金属裸支架再狭窄率20%～30%)相比，药物洗脱支架(药物洗脱支架再狭窄率< 5%)大大降低了支架内再狭窄[1-2]，但是支架内血栓事件，仍是冠状动脉支架植入术后重要的致死和致残原因。药物洗脱支架内血栓形成的一个重要原因是药物所致的内皮愈合延迟，一部分不可降解聚合物将会永久残留，导致的局部血管壁炎症反应和纤维素逐步沉积。
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2 C反应蛋白(CRP)和白细胞介素—6(IL- 6)
2.1 C反应蛋白(CRP) C反应蛋白(CRP)是在病理情况下于血中出现的一种糖蛋白，因能与肺炎球菌菌体的C多糖起沉淀反应，故名CRP。CRP的单体分子量为21 000，在血液循环中呈五倍体。急性期激活的粒细胞和巨噬细胞产生的细胞因子如白细胞介素—6(IL- 6)等刺激肝脏生成CRP，在急性期最高可达1 000倍。血浆中CRP浓度仅取决于其产生的速度，是炎症激活准确而客观的指标。CRP是一种非特异性的炎症标志物，可以通过各种途径直接参与了动脉粥样硬化的形成，与心血管疾病有着密切的关系。在某种条件下，CRP会发生不可逆的构象转换，转变成单球体结构的mCRP，而mCRP可诱导冠状动脉内皮细胞化学增活素mRNA 和黏附分子的表达，有些研究者通过实验认为CRP的主要功能是抗炎作用，然而mCRP的主要功能是促进炎症作用，二者在动脉粥样硬化形成过程中发挥极其重要作用[3]。白细胞对血管壁的黏附与浸润主要由黏附分子介导，而且黏附分子还参与了AS逐步形成过程中平滑肌细胞的迁移和增殖。CRP还可参与某些抗原的免疫应答反应，参与补体激活从而引起中性粒细胞的黏附作用；CRP通过黏附磷脂化胆碱吸引冠状动脉斑块内的补体，这种磷脂化胆碱由于酶对组织大量堆积的低密度脂蛋白的降解而暴露出来，CRP就这样参与了动脉粥样硬化的发生发展过程。CRP能诱导人体黏附分子的表达 ，从而启动或者加速AS的发展[4]。上述研究表明，AS这种情况多因多发型疾病的研究已经成为社会热点，炎症因子在动脉粥样硬化发病及病程中占有至关重要的地位，对AS干预的实验研究已从整体组织器官水平，深入到细胞、分子、基因表达与调控水平，由部分到整体，有器官到细胞，越来越严谨而科学。但由于炎症因子家族数目众多，种类繁多，从几个比较重要的因子作为切入点就能为临床研究动脉粥样硬化带来新突破。我们以现代高新技术为平台，充分应用现代医学研究成果，开展多学科、多途径、多层次的协作研究，有助于开发出选择性好、作用强度高、副反应小的抗AS新药。某些学者认为并描述在ACS中炎症已被激活，即不稳定性心绞痛(UAP)最容易发生，而炎症的激活直接导致白介素等的生成增加，并刺激肝脏产生CRP，而且CRP的升高不仅见于ACS，且与ACS的预后相关。有报道认为CRP水平，一种可能是反映了炎症的程度，另一种可能就是CRP直接参与免疫应答，导致进一步的组织损伤。CRP可见于损伤的组织、抗原的核心、脂蛋白和凋亡细胞。它也参与补体的激活和组织损伤。有意思的是CRP仅仅存在于动脉粥样硬化斑块内，而不存在于正常血管壁，CRP在动脉粥样硬化病变处的沉积早于单核细胞的出现。最近又发现，CRP可引起人类内皮细胞黏附因子的表达和激活，CRP和脂多糖可协同激活内皮细胞，这样CRP就不仅仅是炎症的标志物，它参与炎症反应。因此CRP术前的增高可以预测术后预后的原因是由于术后炎症系统的激活。白细胞介素 6(IL- 6 )是一种由单核细胞、内皮细胞、心肌细胞等多种细胞产生的具有多种生物学活性的细胞因子[5] , 它不仅具有促进炎症和调节免疫效应, 而且能引起心肌肥厚、左室重构、心肌收缩力降低,AS的粥样斑块内炎性细胞聚集，其中主要为巨噬细胞、T淋巴细胞和肥大细胞。
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2.2 白细胞介素—6(IL- 6) IL-6又称前炎症细胞因子，是一种广泛的细胞因子，它可通过体液和细胞免疫功能影响炎症、宿主防御和组织损伤。1985年，Kiishimoto等从人T细胞中首先获得IL-6cDNA克隆，其后人们发现在体内如单核/巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞和心肌细胞等多种细胞均可产生IL-6。IL-1、干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和感染均可调控IL-6的产生。另有研究表明IL-6是炎症反应的一个中枢性调节因子，在冠心病的血管损伤和急性心肌缺血中起重要作用。IL-6可诱导肝脏产生急性时相蛋白(如CRP)和血浆纤维蛋白原，促进血栓的形成;同时，IL-6可促进心肌细胞表达粘附因子，该因子可增强白细胞和心肌细胞的黏附，加重心肌细胞的损伤。研究发现，IL- 6基因具有多态性，而且这些多态性能影响IL- 6转录，并与许多疾病中IL- 6水平特征性升高密切相关。近年来，许多学者对IL- 6的分子结构和功能有了进一步的研究，并探讨了IL- 6基因多态性与多种疾病的相关性。
综上所述，冠状动脉粥样硬化心脏病(即冠心病)目前已经是我国一大危险疾病，随着人们生活水品的提高，越来越多的人患有此病，因而解决这个疾病已经是迫在眉睫，但是目前有效的方法不能完全解决这个难题，有待我们继续努力。在稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛，再一次证实CRP与冠脉病变稳定性有关，这可能是CRP作为急性炎症介质所在。提示在临床上除了尽早测量CRP、IL- 6水平外，还应注意CRP、IL- 6动态变化，以利高危患者的筛选，以及把CRP、IL- 6联合检测用于急性冠脉综合征的危险分层。冠状动脉介入治疗(PCI)是再血管化的有效途径，但同时可造成血管内膜损伤，激活炎性反应，导致内膜过度增生以致再狭窄的发生[6]。因此研究冠状动脉支架术前后CRP和IL-6之间的变化是有效解决这个疾病的途径之一。通过本研究发现CRP和IL-6是冠状动脉炎症的灵敏指标，它反映冠状动脉炎症的严重程度，对如何控制冠状动脉炎症起到一个提示作用。在冠状动脉支架植入术后，两组的血清IL6和CRP水平在冠状动脉支架术后有升高的趋势，一定程度上反映了机体炎症反应对冠状动脉支架术的应答，该结果与国内外文献报道一致[7～8]。说明支架术后早期对冠状动脉是个炎症加重的反映，既然加重就有可能致使病变进一步加重，导致冠状动脉RS或者死亡的可能。进一步说明支架技术并不是冠状动脉粥样硬化疾病的终结，而仅仅是个开始，有待我们去继续研究和探讨。目前全球对冠状动脉粥样硬化疾病的解决方法无非就是药物治疗或支架治疗，或者是两者合并应用。
参考文献
[1] BabapulleMN,JosephL,BelisleP,etal.Ahierarchical Bayesian meta analysis of randomised clinical trial of drug eluting stents[J].Lancet,2004,364(9434):583, 百拇医药(王远东 刘敏)
【摘要】心血管支架术是一种近年来发展起来的一种新型术式。目前支架置入技术已经被广泛应用于心血管疾病的治疗之中。C一反应蛋白和白介素一6是冠状动脉支架术的反映指标。本文探讨经冠状动脉支架植入术前后炎症反应物C一反应蛋白(CRP)、白细胞介素一6(IL一6)水平的评估和预防再狭窄(RS)的临床意义。
【关键词】冠状动脉支架；C一反应蛋白；白细胞介素一6；再狭窄
冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)是成年人死亡的重要原因。在经济和工业化发达国家，它在死亡原因中居于首位。中国冠心病的发病率和死亡率也较高，且日益增多。炎症被认为是冠状动脉粥样硬化性疾病发病的主要机制之一，并参与了冠状动脉支架植入术后再狭窄和各种急、慢性并发症的发生。其中白细胞介素6和全身性炎症标志的C反应蛋白一起参与了炎症反应中的许多病理生理过程。随着经皮冠状动脉支架植入术的继续完善，越来越多的病人接受冠状动脉支架手术，而术后冠状动脉再狭窄问题严重影响远期治疗效果，如何尽量降低和预防术后再狭窄的发生已成为人们关注的重要问题。
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1 支架的发展史和展望
1.1 自1977-09 Gruentzig在瑞士苏黎世成功地完成世界首例经皮冠状动脉成形术以来，即开创了冠心病介入治疗的新纪元。此后的30余年中，经皮冠状动脉成形术在全世界各个国家内进行推广应用和得到了广泛发展。
1.2 历史上分为3个阶段：阶段一，1977/1994为单纯球囊扩张时代。单纯球囊扩张取得良好的临床效果的同时，也存在许多尚待解决的问题，但是单纯球囊扩张血管再次狭窄率高达50%。阶段二，1994年以来为金属裸支架时代。金属支架置入拓宽了冠心病支架治疗的适应证，但并不能从根本上防治支架置入后发生的血管再狭窄。阶段三，到21世纪初，以Cypher和TAXUS为代表的新型支架即药物洗脱支架则被誉为冠心病介入治疗的第3个里程碑。目前支架置入技术已经被广泛应用于心血管疾病的治疗之中。与金属裸支架(金属裸支架再狭窄率20%～30%)相比，药物洗脱支架(药物洗脱支架再狭窄率< 5%)大大降低了支架内再狭窄[1-2]，但是支架内血栓事件，仍是冠状动脉支架植入术后重要的致死和致残原因。药物洗脱支架内血栓形成的一个重要原因是药物所致的内皮愈合延迟，一部分不可降解聚合物将会永久残留，导致的局部血管壁炎症反应和纤维素逐步沉积。
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2 C反应蛋白(CRP)和白细胞介素—6(IL- 6)
2.1 C反应蛋白(CRP) C反应蛋白(CRP)是在病理情况下于血中出现的一种糖蛋白，因能与肺炎球菌菌体的C多糖起沉淀反应，故名CRP。CRP的单体分子量为21 000，在血液循环中呈五倍体。急性期激活的粒细胞和巨噬细胞产生的细胞因子如白细胞介素—6(IL- 6)等刺激肝脏生成CRP，在急性期最高可达1 000倍。血浆中CRP浓度仅取决于其产生的速度，是炎症激活准确而客观的指标。CRP是一种非特异性的炎症标志物，可以通过各种途径直接参与了动脉粥样硬化的形成，与心血管疾病有着密切的关系。在某种条件下，CRP会发生不可逆的构象转换，转变成单球体结构的mCRP，而mCRP可诱导冠状动脉内皮细胞化学增活素mRNA 和黏附分子的表达，有些研究者通过实验认为CRP的主要功能是抗炎作用，然而mCRP的主要功能是促进炎症作用，二者在动脉粥样硬化形成过程中发挥极其重要作用[3]。白细胞对血管壁的黏附与浸润主要由黏附分子介导，而且黏附分子还参与了AS逐步形成过程中平滑肌细胞的迁移和增殖。CRP还可参与某些抗原的免疫应答反应，参与补体激活从而引起中性粒细胞的黏附作用；CRP通过黏附磷脂化胆碱吸引冠状动脉斑块内的补体，这种磷脂化胆碱由于酶对组织大量堆积的低密度脂蛋白的降解而暴露出来，CRP就这样参与了动脉粥样硬化的发生发展过程。CRP能诱导人体黏附分子的表达 ，从而启动或者加速AS的发展[4]。上述研究表明，AS这种情况多因多发型疾病的研究已经成为社会热点，炎症因子在动脉粥样硬化发病及病程中占有至关重要的地位，对AS干预的实验研究已从整体组织器官水平，深入到细胞、分子、基因表达与调控水平，由部分到整体，有器官到细胞，越来越严谨而科学。但由于炎症因子家族数目众多，种类繁多，从几个比较重要的因子作为切入点就能为临床研究动脉粥样硬化带来新突破。我们以现代高新技术为平台，充分应用现代医学研究成果，开展多学科、多途径、多层次的协作研究，有助于开发出选择性好、作用强度高、副反应小的抗AS新药。某些学者认为并描述在ACS中炎症已被激活，即不稳定性心绞痛(UAP)最容易发生，而炎症的激活直接导致白介素等的生成增加，并刺激肝脏产生CRP，而且CRP的升高不仅见于ACS，且与ACS的预后相关。有报道认为CRP水平，一种可能是反映了炎症的程度，另一种可能就是CRP直接参与免疫应答，导致进一步的组织损伤。CRP可见于损伤的组织、抗原的核心、脂蛋白和凋亡细胞。它也参与补体的激活和组织损伤。有意思的是CRP仅仅存在于动脉粥样硬化斑块内，而不存在于正常血管壁，CRP在动脉粥样硬化病变处的沉积早于单核细胞的出现。最近又发现，CRP可引起人类内皮细胞黏附因子的表达和激活，CRP和脂多糖可协同激活内皮细胞，这样CRP就不仅仅是炎症的标志物，它参与炎症反应。因此CRP术前的增高可以预测术后预后的原因是由于术后炎症系统的激活。白细胞介素 6(IL- 6 )是一种由单核细胞、内皮细胞、心肌细胞等多种细胞产生的具有多种生物学活性的细胞因子[5] , 它不仅具有促进炎症和调节免疫效应, 而且能引起心肌肥厚、左室重构、心肌收缩力降低,AS的粥样斑块内炎性细胞聚集，其中主要为巨噬细胞、T淋巴细胞和肥大细胞。
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2.2 白细胞介素—6(IL- 6) IL-6又称前炎症细胞因子，是一种广泛的细胞因子，它可通过体液和细胞免疫功能影响炎症、宿主防御和组织损伤。1985年，Kiishimoto等从人T细胞中首先获得IL-6cDNA克隆，其后人们发现在体内如单核/巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞和心肌细胞等多种细胞均可产生IL-6。IL-1、干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和感染均可调控IL-6的产生。另有研究表明IL-6是炎症反应的一个中枢性调节因子，在冠心病的血管损伤和急性心肌缺血中起重要作用。IL-6可诱导肝脏产生急性时相蛋白(如CRP)和血浆纤维蛋白原，促进血栓的形成;同时，IL-6可促进心肌细胞表达粘附因子，该因子可增强白细胞和心肌细胞的黏附，加重心肌细胞的损伤。研究发现，IL- 6基因具有多态性，而且这些多态性能影响IL- 6转录，并与许多疾病中IL- 6水平特征性升高密切相关。近年来，许多学者对IL- 6的分子结构和功能有了进一步的研究，并探讨了IL- 6基因多态性与多种疾病的相关性。
综上所述，冠状动脉粥样硬化心脏病(即冠心病)目前已经是我国一大危险疾病，随着人们生活水品的提高，越来越多的人患有此病，因而解决这个疾病已经是迫在眉睫，但是目前有效的方法不能完全解决这个难题，有待我们继续努力。在稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛，再一次证实CRP与冠脉病变稳定性有关，这可能是CRP作为急性炎症介质所在。提示在临床上除了尽早测量CRP、IL- 6水平外，还应注意CRP、IL- 6动态变化，以利高危患者的筛选，以及把CRP、IL- 6联合检测用于急性冠脉综合征的危险分层。冠状动脉介入治疗(PCI)是再血管化的有效途径，但同时可造成血管内膜损伤，激活炎性反应，导致内膜过度增生以致再狭窄的发生[6]。因此研究冠状动脉支架术前后CRP和IL-6之间的变化是有效解决这个疾病的途径之一。通过本研究发现CRP和IL-6是冠状动脉炎症的灵敏指标，它反映冠状动脉炎症的严重程度，对如何控制冠状动脉炎症起到一个提示作用。在冠状动脉支架植入术后，两组的血清IL6和CRP水平在冠状动脉支架术后有升高的趋势，一定程度上反映了机体炎症反应对冠状动脉支架术的应答，该结果与国内外文献报道一致[7～8]。说明支架术后早期对冠状动脉是个炎症加重的反映，既然加重就有可能致使病变进一步加重，导致冠状动脉RS或者死亡的可能。进一步说明支架技术并不是冠状动脉粥样硬化疾病的终结，而仅仅是个开始，有待我们去继续研究和探讨。目前全球对冠状动脉粥样硬化疾病的解决方法无非就是药物治疗或支架治疗，或者是两者合并应用。
参考文献
[1] BabapulleMN,JosephL,BelisleP,etal.Ahierarchical Bayesian meta analysis of randomised clinical trial of drug eluting stents[J].Lancet,2004,364(9434):583, 百拇医药(王远东 刘敏)