溶栓与脑保护结合治疗急性脑梗死研究进展(1)
急性脑梗死在脑血流障碍基础上发生。梗死灶由中心坏死区和周围的缺血半暗带组成。半暗带可以向两个方向发展，取决于半暗带区血流量的进一步减少抑或迅速恢复，缺血半暗带并非处于静止状态，其存活时间受侧支循环有效性、血压、体温、血糖及缺血组织耐受性等多种因素的影响。基于半暗带理论的溶栓疗法因时间窗短暂大大限制了其临床应用。实验证明脑保护剂可以对抗缺血造成的多种代谢紊乱和再灌注损伤。溶栓复流与脑保护结合是急性脑梗死治疗研究迫切需要解决的重大课题。
1.脑梗死在血流障碍基础上发生、发展
无论由血栓或栓塞引起的脑血管闭塞，其结果都是引起局部脑血流障碍使脑缺血、缺氧、能量供应发生障碍。而大脑恰恰是人体最娇嫩的器官，几乎没有氧、葡萄糖和糖元贮存，需要源源不断地从循环血流中获得其代谢所需的氧气和营养物质，同时运走二氧化碳和代谢产物，才能维持脑作为高级神经中枢的生理功能。
正常成人每分钟约有750ml血液通过脑，在正常平均灌流压下，平均脑血流量(CBF)为55ml/100g脑组织/分。急性脑血管病局部脑缺血早期，血流并未完全中断，还有残余灌流，而缺血脑组织的突触传递、离子泵和能量代谢衰竭程度、缺血灶的大小都严格取决于残存血流量的多少。当中度或严重脑缺血时，自动调节受损或丧失，以致脑血流量变化与灌流压成正比。在人局部脑缺血模型实验中，当血流量在大约20ml/(100g.min)时，氧摄取分数(OEF)达最大，氧代谢率(CMRO2)开始下降，脑皮质的正常神经元功能受影响，皮质细胞电活动停止，从局部缺血区得到诱发电位波幅减少，这一程度的缺血表示为丧失神经电功能的阈值(即电衰竭)；当血流降至15ml/(100g.min)，诱发电位丧失，脑电变平；随着血流进一步下降，脑电图变为等电位，缺血组织由于细胞泵衰竭，其水和离子浓度改变，细胞不可逆损害的血流临界阀值大约为10ml/(100g.min)，在这阶段缺氧抑制线粒体代谢，启动糖的不完全的无氧代谢，使局部乳酸产生增加PH值下降，引起细胞内酸中毒，决定细胞膜功能的维持离子平衡的能量更加不足，细胞内K+流至细胞外间隙，Na+和水进入细胞内(细胞毒性水肿)，Ca2+也进细入胞内(引起线粒体功能衰竭和细胞膜控制离子移动的功能受损)，迅速的K+外流和Ca2+内流意味着膜功能完全衰竭，这种程度的缺血意味着达到细胞离子平衡能力丧失的阀值(膜衰竭)。两个阀值构成缺血半暗带或半影区(ischemicpenumbra)血流的上下限。
, 百拇医药
一般局部脑缺血发生后，其中心区血流迅速急剧减少，甚至完全中断，血流量处于膜衰竭阀值以下<10-15ml/(100g.min)，6秒钟内神经元代谢受影响，2分钟脑电活动停止，5分钟起能量代谢和离子平衡被破坏，ATP耗尽，膜离子泵功能障碍：K+流出，Na+、Cl-和水大量流进细胞内，持续5-10分钟神经元就发生不可逆损害。中心区周围的缺血边缘区，由于存在侧支循环，可获得部分血液供应，血流减少缓慢，程度较轻，血流量处于15-35ml/(100g.min)，它可以向两个方向发展，如血流马上恢复，神经元仍可存活并恢复功能；如血流再降低至膜衰竭阈值以下或持续超过一定时间，则可能成为梗死灶扩大部分。半暗带发展至不可逆行损伤的程度较慢，需经数小时甚或1天[1]。
2.溶栓复流是治疗成功的前提和基础
如上所述，“半暗带”区域脑灌流处于“临界”水平，神经元功能由于组织代谢需要不能满足而降低，但细胞仍能维持离子平衡而存活，由于局部灌流储备利用达到最大程度，灌流压任何进一步下降，都可使存活的缺血半暗带神经元死亡，但也可因再灌流或脑保护治疗而免于死亡，因此半暗带即潜在可逆的缺血脑组织[2][3]。这一定义重点着眼于临床并有助于明确可能被挽救的对象，提示半暗带是急性缺血性脑卒中治疗的主要目标。然而，缺血半暗带并非处于静止状态，而是在时间与空间上呈一个动态的变化过程。许多实验研究显示脑缺血所引发的一系列级联反应和多重病理机制介导了半暗带从潜在可逆性缺血逐渐向不可逆性损伤的进展[4]。随着缺血时间的延长，脑血流量进一步减少，能量代谢逐渐衰竭，导致酸中毒和细胞膜的去极化，钙离子通过电压门控钙通道内流同时伴有兴奋性神经递质谷氨酸的释放，谷氨酸激活多种受体介导的钙通道，促进细胞内钙离子进一步升高，细胞内的钙超载主要通过激活细胞膜上的磷脂酶A2、蛋白激酶、一氧化氮(NO)合酶等细胞毒性酶并促进自由基的生成和脂质过氧化，最终使半暗带缺血性损伤成为不可逆，任何治疗不再有效，因此缺血半暗带变为不可逆性损伤脑组织的时间界限即是所谓“治疗时间窗”，一般认为，缺血性卒中的治疗时间窗是3-6h，但最近的一些研究提示，半暗带的存在受侧支循环有效性、血压、体温、血糖及缺血组织耐受性等多种因素的影响，因此脑梗死的治疗时间窗有一定的个体差异。
, 百拇医药
缺血半暗带发展的其他机制有[5]：(1)微血管受累和PMN(多形核白细胞)的积聚，(2)梗死周边去极化，(3)细胞凋亡是半暗带内细胞死亡的一种主要方式[6]。
基于上述认识，挽救可逆性脑损伤是脑缺血治疗的核心，而确定半暗带则成为关键。以往从病理组织改变及病理学变化来判断，未能获得非常准确的结果，更难以应用于临床。经过近几年的探索，这方面的研究已取得较好前景，包括PET、磁共振成像技术、局部代谢变化的测定[7]。随着磁共振成像技术的发展，磁共振弥散加权成像(DWI)和磁共振血流灌注成像(PWI)的应用，日益确立了其确定半暗带存在的价值，二者相结合被认为是在活体上估计缺血半暗带大小较为理想的方法[8]。PWI异常范围代表缺血的最大范围，DWI异常范围与不可逆区域相近。但由于DWI所示的区域有可能完全逆转，应用间接法有时会过多估计灌注异常范围，因此PWI异常范围与DWI异常范围之差，并不能代表真正意义上的缺血半暗带。不过这一差值足以说明半暗带的存在，且与其范围十分接近[9][10]。缺血早期，DWI异常信号位于病灶中心，PWI所示的低灌注区常大于DWI异常范围，若早期缺血脑组织得不到有效复灌，DWI异常信号会逐渐扩大，且与PWI异常范围相吻合，即T2WI像上的最后梗塞范围[11][12]；若早期能恢复再灌注，DWI异常信号不会扩大，PWI异常范围逐渐缩小，神经功能明显改善[13][14][12]。超早期脑梗死在功能磁共振上有以下几种表现形式[15][16]：(1)PWI异常体积>DWI异常体积；(2)PWI异常体积DWI异常体积患者，约半数2d后显示血管再通和DWI异常体积明显缩小，5d后T2WI像上的梗死灶也明显缩小，NIHSS积分和90d后预后明显改善。Kidwell等[18]也发现，PWI异常体积明显大于DWI异常体积，经治疗后PWI恢复正常者，最后梗死灶的体积明显减小；PWI异常体积与DWI异常体积相近或相等者，表明侧支循环差，脑梗死后很快形成不可逆的梗死，缺血半暗带非常狭窄，溶栓治疗后可恢复功能的脑组织少；PWI异常体积小于DWI异常体积，表明梗死已达最大范围，血管部分再通；PWI异常，DWI正常者，神经功能常自行恢复，即临床上的TIA；PWI正常，DWI异常，表明血管已再通，但受损组织尚未完全恢复[18]。Marks等[16]对溶栓治疗后患者进行动态观察发现，治疗后PWI异常体积DWI异常体积的1例患者神经功能在3小时内明显改善，1周时基本恢复正常，PWI也明显缩小，DWI仅轻微扩大。由此可见超早期脑梗死，对PWI异常体积明显大于DWI异常体积患者进行溶栓治疗更有意义，动态观察还可以判断预后。, 百拇医药(胡艳雪 范永新)
1.脑梗死在血流障碍基础上发生、发展
无论由血栓或栓塞引起的脑血管闭塞，其结果都是引起局部脑血流障碍使脑缺血、缺氧、能量供应发生障碍。而大脑恰恰是人体最娇嫩的器官，几乎没有氧、葡萄糖和糖元贮存，需要源源不断地从循环血流中获得其代谢所需的氧气和营养物质，同时运走二氧化碳和代谢产物，才能维持脑作为高级神经中枢的生理功能。
正常成人每分钟约有750ml血液通过脑，在正常平均灌流压下，平均脑血流量(CBF)为55ml/100g脑组织/分。急性脑血管病局部脑缺血早期，血流并未完全中断，还有残余灌流，而缺血脑组织的突触传递、离子泵和能量代谢衰竭程度、缺血灶的大小都严格取决于残存血流量的多少。当中度或严重脑缺血时，自动调节受损或丧失，以致脑血流量变化与灌流压成正比。在人局部脑缺血模型实验中，当血流量在大约20ml/(100g.min)时，氧摄取分数(OEF)达最大，氧代谢率(CMRO2)开始下降，脑皮质的正常神经元功能受影响，皮质细胞电活动停止，从局部缺血区得到诱发电位波幅减少，这一程度的缺血表示为丧失神经电功能的阈值(即电衰竭)；当血流降至15ml/(100g.min)，诱发电位丧失，脑电变平；随着血流进一步下降，脑电图变为等电位，缺血组织由于细胞泵衰竭，其水和离子浓度改变，细胞不可逆损害的血流临界阀值大约为10ml/(100g.min)，在这阶段缺氧抑制线粒体代谢，启动糖的不完全的无氧代谢，使局部乳酸产生增加PH值下降，引起细胞内酸中毒，决定细胞膜功能的维持离子平衡的能量更加不足，细胞内K+流至细胞外间隙，Na+和水进入细胞内(细胞毒性水肿)，Ca2+也进细入胞内(引起线粒体功能衰竭和细胞膜控制离子移动的功能受损)，迅速的K+外流和Ca2+内流意味着膜功能完全衰竭，这种程度的缺血意味着达到细胞离子平衡能力丧失的阀值(膜衰竭)。两个阀值构成缺血半暗带或半影区(ischemicpenumbra)血流的上下限。
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一般局部脑缺血发生后，其中心区血流迅速急剧减少，甚至完全中断，血流量处于膜衰竭阀值以下<10-15ml/(100g.min)，6秒钟内神经元代谢受影响，2分钟脑电活动停止，5分钟起能量代谢和离子平衡被破坏，ATP耗尽，膜离子泵功能障碍：K+流出，Na+、Cl-和水大量流进细胞内，持续5-10分钟神经元就发生不可逆损害。中心区周围的缺血边缘区，由于存在侧支循环，可获得部分血液供应，血流减少缓慢，程度较轻，血流量处于15-35ml/(100g.min)，它可以向两个方向发展，如血流马上恢复，神经元仍可存活并恢复功能；如血流再降低至膜衰竭阈值以下或持续超过一定时间，则可能成为梗死灶扩大部分。半暗带发展至不可逆行损伤的程度较慢，需经数小时甚或1天[1]。
2.溶栓复流是治疗成功的前提和基础
如上所述，“半暗带”区域脑灌流处于“临界”水平，神经元功能由于组织代谢需要不能满足而降低，但细胞仍能维持离子平衡而存活，由于局部灌流储备利用达到最大程度，灌流压任何进一步下降，都可使存活的缺血半暗带神经元死亡，但也可因再灌流或脑保护治疗而免于死亡，因此半暗带即潜在可逆的缺血脑组织[2][3]。这一定义重点着眼于临床并有助于明确可能被挽救的对象，提示半暗带是急性缺血性脑卒中治疗的主要目标。然而，缺血半暗带并非处于静止状态，而是在时间与空间上呈一个动态的变化过程。许多实验研究显示脑缺血所引发的一系列级联反应和多重病理机制介导了半暗带从潜在可逆性缺血逐渐向不可逆性损伤的进展[4]。随着缺血时间的延长，脑血流量进一步减少，能量代谢逐渐衰竭，导致酸中毒和细胞膜的去极化，钙离子通过电压门控钙通道内流同时伴有兴奋性神经递质谷氨酸的释放，谷氨酸激活多种受体介导的钙通道，促进细胞内钙离子进一步升高，细胞内的钙超载主要通过激活细胞膜上的磷脂酶A2、蛋白激酶、一氧化氮(NO)合酶等细胞毒性酶并促进自由基的生成和脂质过氧化，最终使半暗带缺血性损伤成为不可逆，任何治疗不再有效，因此缺血半暗带变为不可逆性损伤脑组织的时间界限即是所谓“治疗时间窗”，一般认为，缺血性卒中的治疗时间窗是3-6h，但最近的一些研究提示，半暗带的存在受侧支循环有效性、血压、体温、血糖及缺血组织耐受性等多种因素的影响，因此脑梗死的治疗时间窗有一定的个体差异。
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缺血半暗带发展的其他机制有[5]：(1)微血管受累和PMN(多形核白细胞)的积聚，(2)梗死周边去极化，(3)细胞凋亡是半暗带内细胞死亡的一种主要方式[6]。
基于上述认识，挽救可逆性脑损伤是脑缺血治疗的核心，而确定半暗带则成为关键。以往从病理组织改变及病理学变化来判断，未能获得非常准确的结果，更难以应用于临床。经过近几年的探索，这方面的研究已取得较好前景，包括PET、磁共振成像技术、局部代谢变化的测定[7]。随着磁共振成像技术的发展，磁共振弥散加权成像(DWI)和磁共振血流灌注成像(PWI)的应用，日益确立了其确定半暗带存在的价值，二者相结合被认为是在活体上估计缺血半暗带大小较为理想的方法[8]。PWI异常范围代表缺血的最大范围，DWI异常范围与不可逆区域相近。但由于DWI所示的区域有可能完全逆转，应用间接法有时会过多估计灌注异常范围，因此PWI异常范围与DWI异常范围之差，并不能代表真正意义上的缺血半暗带。不过这一差值足以说明半暗带的存在，且与其范围十分接近[9][10]。缺血早期，DWI异常信号位于病灶中心，PWI所示的低灌注区常大于DWI异常范围，若早期缺血脑组织得不到有效复灌，DWI异常信号会逐渐扩大，且与PWI异常范围相吻合，即T2WI像上的最后梗塞范围[11][12]；若早期能恢复再灌注，DWI异常信号不会扩大，PWI异常范围逐渐缩小，神经功能明显改善[13][14][12]。超早期脑梗死在功能磁共振上有以下几种表现形式[15][16]：(1)PWI异常体积>DWI异常体积；(2)PWI异常体积