白细胞介素与器官移植排斥反应
[关键词] 白细胞介素；器官移植；排斥反应
器官移植后，发生排斥反应是导致移植受者死亡的最重要原因。在排斥反应发生时有许多细胞因子(Cytokine)参与这一复杂过程，其中某些白细胞介素(Interleuking)与移植排斥反应尤其密切相关，如IL-2，IL-4，IL-8，IL-10，IL-15等。本文就上述几种白介素的生物学特征及其与器官移植的关系作一简要综述。
1.白细胞介素-2(IL-2)
IL-2是机体免疫调节最重要的淋巴因子，由激活的TH1细胞产生。在目前的研究中，已发现肾移植排斥患者血浆IL-2值较非排斥患者明显升高。非排斥组血浆IL-2水平在最低检测限以下(<0.01IU/ml)，而排斥组71.4%的病人在临床诊断排斥开始前2～5天能检测出IL-2(>0.1IU/ml)，并且在移植术后其平均水平也一直呈上升趋势(即第1天0.27±0.03IU/ml，第2天0.75±0.08IU/ml，第3天0.52±0.06IU/ml，第4天0.68±0.07IU/ml)。可见移植术后检测血浆IL-2浓度，若明显升高则可预示即将发生的急性排反应应(AR)[1]。
, 百拇医药
2.白细胞介素-4(IL-4)
IL-4是由活化的TH2产生，是一个潜在刺激T淋巴细胞(TL)生长因子，它独立于IL-2，诱发TL增值，并且可调节IL-2R的表达。Kutukcuter n等[1]动态观察了16例肾移植术后受者血浆IL-4水平，发现无临床症状患者，不易检出其血浆IL-4，在术后第6、7、8天，出现临床排斥症状者平均IL-4浓度为146.8±83.2pg/ml，这表明在临床诊断排斥反应后才能检测到高水平的IL-4，因此血浆IL-4水平的检测常常不能提示移植排斥，但它可能对区别肾功能平稳与排斥有一定作用。
3.白细胞介素-6(IL-6)
IL-6是由多种类型的细胞产生的具有多种生物效应的细胞因子，是机体复杂的细胞因子网络中的重要一员。
目前已知，移植免疫排斥反应可人为地分为三个阶段，即抗原识别提呈阶段、淋巴细胞激活阶段及免疫效应阶段。已有大量临床实验资料证实在移植物排斥反应中，患者机体有异常的IL-6水平或IL-6mRNA表达的升高。因而可以肯定IL-6参与了移植免疫排斥反应过程。IL-6不仅直接促进了T、B淋巴细胞的激活、增殖及分化，同时也促进了淋巴因子的分泌，使移植免疫排斥反应加剧[18]。但同时也要注意到到，IL-6在体内的作用受到机体其它细胞因子的调节，如IL-2等使IL-6分泌增加，而IL-4可能降低IL-6的产生[18]，从而平衡着IL-6水平的稳定。当这种平衡失去稳定时，就会产生进一步的免疫损害或造成免疫抑制过及诱导免疫耐受的产生。
, 百拇医药
IL-6在肾移植排斥反应诊断及鉴别诊断中有更大的意义。近年来，国内外相继报道了血、尿IL-6的升高是监测移植肾AR的一个可靠的免疫学指标。Raasveld等[14]通过对内86例移植患者长达个4月的追踪观察，证实IL-6是诊断肾移植AR的敏感指标，其敏感性达84%，特异性达85%。
4.白细胞介素-8(IL-8)
IL-8是一种起源于单核细胞因子。它具有趋化性，是已发现的趋化因子中活性最强的一种。肾移植患者发生AR取决于受者反应TL和抗原递呈细胞(APCs)的协同激活。IL-8可趋化吸引人类TL，因而在肾移植排斥中有一定作用。但有研究表明，患者术后任一天的血浆IL-8值无显著差异，比较排斥组与非排斥组两组的血浆IL-8值，也无明显差异，这表明在预测及诊断肾移植排斥方面，测IL-8无可靠价值。
5.白细胞介素-(IL-10)
, 百拇医药
IL-10是一种免疫抑制因子，主要由TH2细胞分泌，对TH1细胞克隆产生的细胞因子起抑制作用。IL-10的主要效应是抑制活化的单核巨噬细胞产生的IL-1，IL-6和TNR-α、IL-10对TH1、TH2的抗原特异性增殖、细胞因子分泌都有下调作用[4]。
Geroge等[10]观察了两例因严重感染停用免疫抑制剂的肾移植受者，在停用免疫抑制剂的2～6个月内，他们的肾功能平稳，检测其血浆γ-IFN和IL-10水平发现比使用免疫抑制剂的肾功能平稳组高。其中一例患者在组织活检证实有排斥发生时，血清IL-10水平下降，γ-IFN持续升高，可见IL-10是一种免疫抑制因子，它中和了与排斥有关γ-IFN的作用，对移植受体有保护作用。
6.白细胞介素-15(IL-15)
IL-15是Grabstcein等最近发现的一种刺激TL增殖的细胞因子，能刺激TL、TB增殖分化，具有类似IL-2的生物学活性。
, http://www.100md.com
Pavlakis M等[9]最近发现肾移植术后，临床症状揭示有排斥反应时，不能用常规方法检测肾移植物内IL-2。然而随着排斥进程，移植物内IL-15转录增加[9]。他们用PCR技术从45例活检标本中检出3例有IL-2mRNA，而在所有活检标本中均检测到有IL-15转录。与未发生排斥反应的肾移植相比，发生了排斥反应的标本IL-15显著升高。可见IL-15转录水平与排斥反应相关，并且可能在TL调节的斥反应中起重要作用。
总而言之，在控制免疫反应中起关键作用的TH是依靠其两亚群TH1和TH2决定。TH1产生IL-2、IL-12及INF等，TH2产生IL-4、IL-10等。这两亚群相互调节各自细胞因子的分泌活动。一般说来，TH1细胞因子与器官急性排斥反应相关，TH2细胞因子可能在迟发性排斥反应及移植耐受中起作用。而移植受体长期存活需TH1应答与TH2应答的平衡[10]。
综上所述，白介素类细胞因子在器官移植排斥中起重要作用。血清中细胞因子水平与排斥应呈正相关，但现在一些学者认为在心脏移植中血清细胞因子水平与组织排斥反应或感染系统稳定关系[11]。在移植排斥反应发生或有症状时，细胞因子并未发生变化，而在细胞因子发生变化时，又没有明显的临床症状。其原因可能与移植器官不同，诊断排斥反应的标准不同，标本例数少等有关[11]。总的说来，在肾或肝移植术后，都具强有力的证据表明白介素与排斥有关，检测这些白介素在肾移植排斥及应的诊断及治疗评价方面有潜在的应用前景。
, 百拇医药
参考文献：
[1] kutukctuer N，Clark K，Ring KM，et al.Transplantation，1995；59：333-340.
[2] toungouz M，Denys C，Andrien M，et al.Transplantation Proceedings，1995；27：461.
[3] mcdiakmid SV，Framer DG，Kuningoshi JS，et al.Transplantation，1994；58：69.
[4]邱红渝，屈燧林。《国外医学泌尿系统分册》，1997；58：690., 百拇医药(侯媛媛)
器官移植后，发生排斥反应是导致移植受者死亡的最重要原因。在排斥反应发生时有许多细胞因子(Cytokine)参与这一复杂过程，其中某些白细胞介素(Interleuking)与移植排斥反应尤其密切相关，如IL-2，IL-4，IL-8，IL-10，IL-15等。本文就上述几种白介素的生物学特征及其与器官移植的关系作一简要综述。
1.白细胞介素-2(IL-2)
IL-2是机体免疫调节最重要的淋巴因子，由激活的TH1细胞产生。在目前的研究中，已发现肾移植排斥患者血浆IL-2值较非排斥患者明显升高。非排斥组血浆IL-2水平在最低检测限以下(<0.01IU/ml)，而排斥组71.4%的病人在临床诊断排斥开始前2～5天能检测出IL-2(>0.1IU/ml)，并且在移植术后其平均水平也一直呈上升趋势(即第1天0.27±0.03IU/ml，第2天0.75±0.08IU/ml，第3天0.52±0.06IU/ml，第4天0.68±0.07IU/ml)。可见移植术后检测血浆IL-2浓度，若明显升高则可预示即将发生的急性排反应应(AR)[1]。
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2.白细胞介素-4(IL-4)
IL-4是由活化的TH2产生，是一个潜在刺激T淋巴细胞(TL)生长因子，它独立于IL-2，诱发TL增值，并且可调节IL-2R的表达。Kutukcuter n等[1]动态观察了16例肾移植术后受者血浆IL-4水平，发现无临床症状患者，不易检出其血浆IL-4，在术后第6、7、8天，出现临床排斥症状者平均IL-4浓度为146.8±83.2pg/ml，这表明在临床诊断排斥反应后才能检测到高水平的IL-4，因此血浆IL-4水平的检测常常不能提示移植排斥，但它可能对区别肾功能平稳与排斥有一定作用。
3.白细胞介素-6(IL-6)
IL-6是由多种类型的细胞产生的具有多种生物效应的细胞因子，是机体复杂的细胞因子网络中的重要一员。
目前已知，移植免疫排斥反应可人为地分为三个阶段，即抗原识别提呈阶段、淋巴细胞激活阶段及免疫效应阶段。已有大量临床实验资料证实在移植物排斥反应中，患者机体有异常的IL-6水平或IL-6mRNA表达的升高。因而可以肯定IL-6参与了移植免疫排斥反应过程。IL-6不仅直接促进了T、B淋巴细胞的激活、增殖及分化，同时也促进了淋巴因子的分泌，使移植免疫排斥反应加剧[18]。但同时也要注意到到，IL-6在体内的作用受到机体其它细胞因子的调节，如IL-2等使IL-6分泌增加，而IL-4可能降低IL-6的产生[18]，从而平衡着IL-6水平的稳定。当这种平衡失去稳定时，就会产生进一步的免疫损害或造成免疫抑制过及诱导免疫耐受的产生。
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IL-6在肾移植排斥反应诊断及鉴别诊断中有更大的意义。近年来，国内外相继报道了血、尿IL-6的升高是监测移植肾AR的一个可靠的免疫学指标。Raasveld等[14]通过对内86例移植患者长达个4月的追踪观察，证实IL-6是诊断肾移植AR的敏感指标，其敏感性达84%，特异性达85%。
4.白细胞介素-8(IL-8)
IL-8是一种起源于单核细胞因子。它具有趋化性，是已发现的趋化因子中活性最强的一种。肾移植患者发生AR取决于受者反应TL和抗原递呈细胞(APCs)的协同激活。IL-8可趋化吸引人类TL，因而在肾移植排斥中有一定作用。但有研究表明，患者术后任一天的血浆IL-8值无显著差异，比较排斥组与非排斥组两组的血浆IL-8值，也无明显差异，这表明在预测及诊断肾移植排斥方面，测IL-8无可靠价值。
5.白细胞介素-(IL-10)
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IL-10是一种免疫抑制因子，主要由TH2细胞分泌，对TH1细胞克隆产生的细胞因子起抑制作用。IL-10的主要效应是抑制活化的单核巨噬细胞产生的IL-1，IL-6和TNR-α、IL-10对TH1、TH2的抗原特异性增殖、细胞因子分泌都有下调作用[4]。
Geroge等[10]观察了两例因严重感染停用免疫抑制剂的肾移植受者，在停用免疫抑制剂的2～6个月内，他们的肾功能平稳，检测其血浆γ-IFN和IL-10水平发现比使用免疫抑制剂的肾功能平稳组高。其中一例患者在组织活检证实有排斥发生时，血清IL-10水平下降，γ-IFN持续升高，可见IL-10是一种免疫抑制因子，它中和了与排斥有关γ-IFN的作用，对移植受体有保护作用。
6.白细胞介素-15(IL-15)
IL-15是Grabstcein等最近发现的一种刺激TL增殖的细胞因子，能刺激TL、TB增殖分化，具有类似IL-2的生物学活性。
, http://www.100md.com
Pavlakis M等[9]最近发现肾移植术后，临床症状揭示有排斥反应时，不能用常规方法检测肾移植物内IL-2。然而随着排斥进程，移植物内IL-15转录增加[9]。他们用PCR技术从45例活检标本中检出3例有IL-2mRNA，而在所有活检标本中均检测到有IL-15转录。与未发生排斥反应的肾移植相比，发生了排斥反应的标本IL-15显著升高。可见IL-15转录水平与排斥反应相关，并且可能在TL调节的斥反应中起重要作用。
总而言之，在控制免疫反应中起关键作用的TH是依靠其两亚群TH1和TH2决定。TH1产生IL-2、IL-12及INF等，TH2产生IL-4、IL-10等。这两亚群相互调节各自细胞因子的分泌活动。一般说来，TH1细胞因子与器官急性排斥反应相关，TH2细胞因子可能在迟发性排斥反应及移植耐受中起作用。而移植受体长期存活需TH1应答与TH2应答的平衡[10]。
综上所述，白介素类细胞因子在器官移植排斥中起重要作用。血清中细胞因子水平与排斥应呈正相关，但现在一些学者认为在心脏移植中血清细胞因子水平与组织排斥反应或感染系统稳定关系[11]。在移植排斥反应发生或有症状时，细胞因子并未发生变化，而在细胞因子发生变化时，又没有明显的临床症状。其原因可能与移植器官不同，诊断排斥反应的标准不同，标本例数少等有关[11]。总的说来，在肾或肝移植术后，都具强有力的证据表明白介素与排斥有关，检测这些白介素在肾移植排斥及应的诊断及治疗评价方面有潜在的应用前景。
, 百拇医药
参考文献：
[1] kutukctuer N，Clark K，Ring KM，et al.Transplantation，1995；59：333-340.
[2] toungouz M，Denys C，Andrien M，et al.Transplantation Proceedings，1995；27：461.
[3] mcdiakmid SV，Framer DG，Kuningoshi JS，et al.Transplantation，1994；58：69.
[4]邱红渝，屈燧林。《国外医学泌尿系统分册》，1997；58：690., 百拇医药(侯媛媛)
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