β-榄香烯抗肿瘤机制研究进展(1)
[摘要] 恶性肿瘤已经成为危害人民群众健康及生命的常见疾病，祖国中医药学为寻找新的抗肿瘤药物提供了丰富的宝库，本文深入探讨了我国二类非细胞毒性药物β-榄香烯的各种抗肿瘤机制，提示该药有较为广泛的临床应用前景。
[关键词]β-榄香烯；恶性肿瘤；抗肿瘤机制；细胞凋亡
[中图分类号]R979.1
[文献标识码]A
[文章编号]1672-4208(2010)07-0040-04
榄香烯(elemene)是我国首先从姜科植物温郁金(温莪术)Curcuma zedoaria(Berg)Rose的根茎中提取的抗癌有效-成分，是国家二类非细胞毒性抗肿瘤药物。目前的制剂以B一榄香烯(化学名：1-甲基-1-乙烯基-2，4-二异丙基环已烷，分子式为C15，H24，分子量为204)为主要成分，同时含有少量α和γ一榄香烯及其它萜类化合物，三者均为抗癌活性物质，统称为榄香烯。研究证实β-榄香烯对体内外多种肿瘤细胞具有较强的抑制和杀伤效应，而且该作用具有一定的特异性，如在体外对肿瘤细胞的IC50>250 υg/ml。其抗癌谱广、高效、安全、无毒；对肝肾功能无损害，无骨髓抑制，不同于一般细胞毒性化疗药物。大量研究表明该药的抗肿瘤作用与传统的化疗药物有所不同，受到科研工作者的高度关注。目前对β一榄香烯的抗肿瘤机制研究取得了很大进展，但对其主要机制尚未揭示，需进一步深入研究。现就有关β-榄香烯的抗肿瘤机制综述如下。
, http://www.100md.com
1 直接抗肿瘤作用
大量实验研究表明，榄香烯对肿瘤具有抑制和杀伤作用。杨骅等应用MTY法研究表明β-榄香烯能明显抑制白血病HL-60和K562细胞的生长，对HL-60的IC50为27.5 mg/ml，对K562的IC50为81 mg/ml，不同肿瘤对B一榄香烯的敏感性不一致。范钰等在研究榄香烯对胃癌SGC-7091细胞株的作用中发现，药物浓度在0.01-0.05mg/ml时，随药物浓度的增加细胞凋亡数增多；而当浓度≥0.1 mg/ml时细胞则以坏死为主要表现。β一榄香烯在体外对肿瘤细胞的IC50多在20-50 μg/ml，而对人外周血白细胞的IC50>250 μg/ml，说明其抗肿瘤作用有一定的特异性。
2 抑制肿瘤细胞的DNA和RNA合成
傅乃武和秦叔逵等通过实验检测核酸合成情况发现β一榄香烯对肿瘤细胞的DNA，RNA合成均有抑制作用，尤以RNA减少更为显著，且此抑制效应随药物浓度的增加而增强。
, http://www.100md.com
3 β-榄香烯阻滞肿瘤细胞的细胞周期
β-榄香烯影响肿瘤的细胞的周期而抑制肿瘤细胞生长，可使肿瘤细胞的生长阻滞在某一时期，β-榄香烯明显干扰细胞的代谢途径，阻碍肿瘤细胞从s期进入G2/M期，使肿瘤细胞的生长下降，抑制肿瘤细胞的增殖并迅速导致其凋亡。Zheng s等从细胞增殖动力学角度的研究说明B一榄香烯能阻滞人白血病HL-60细胞从s期进入G2/M期，降低肿瘤细胞有丝分裂能力并诱导其凋亡。同时在研究中还发现榄香烯对细胞周期的影响有不同的实验结果：阻滞细胞从S期进人G2/M期，阻滞G0/G1期细胞进入S期和将其阻滞于G2/M期。出现这些差异可能是由于β-榄香烯对不同肿瘤的敏感性不同，而且细胞凋亡可以通过不同的途径激活，对细胞周期存在不同的阻滞位点。
4 β-榄香烯抑制肿瘤细胞端粒酶活性
无限制分裂是肿瘤细胞的一个标志，端粒酶是一种核糖核酸蛋白酶，含有模板功能的RNA组分和催化活性蛋白组分。端粒酶作为一种专一核糖核酸酶，以自身RNA为模板，合成端粒，补偿细胞分裂时端粒的缩短，维持染色体的动态平衡，使细胞具有无限分裂增殖能力，在肿瘤发生发展中起重要作用。端粒酶激活是恶性肿瘤发生学上的一种共同标志，在前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌及常见肿瘤中其阳性率达85%～95%，而在正常组织中端粒酶活性低，检出率仅4%左右。分化不良的肿瘤细胞其端粒酶的活性高，而终末分化正常的人体细胞无端粒酶活性，检测端粒酶与细胞分化间存在某种关联性。人类端粒酶催化亚单位hTERT是端粒酶活性的重要部分，应用lit-PCR技术研究发现，β-榄香烯诱导宫颈癌Hela细胞凋亡过程中hTERT转录表达受到明显抑制，提示β-榄香烯可以作为一种端粒酶抑制剂诱导凋亡。
, http://www.100md.com
5 β-榄香烯诱导肿瘤细胞凋亡
5.1 细胞凋亡与肿瘤的发生发展 细胞的死亡一般有两种方式，即细胞坏死和细胞凋亡，后一种概念是1972年由Kerr和Wyllie等提出的。细胞凋亡，又叫程序化细胞死亡(programmel cell death，PCD)，是由于细胞内外环境变化或死亡信号触发以及在基因调控下所引起的细胞主动死亡的过程。凋亡是基因控制的细胞死亡过程，对于发育和维持机体稳定性非常重要。许多疾病(如肿瘤)的发生与细胞凋亡紊乱密切相关。细胞凋亡最突出的特点是细胞的凋亡起始于细胞核的改变，表现为核染色质的浓缩致密，DNA分子被特异性ca2+/Mg2+依赖的DNA内切酶在核小体之间切断，随后细胞膜表面突起与细胞主体分离，形成多个大小不等的有膜包裹的凋亡小体，内含形态保存完好的细胞器和(或)浓缩的细胞核碎片；凋亡晚期，凋亡细胞和凋亡小体迅速被巨噬细胞或邻近其他细胞吞噬消化。肿瘤的发生、发展是一多基因、多步骤、多阶段的复杂过程。细胞凋亡异常与肿瘤发生、发展、转移密切相关，细胞凋亡在肿瘤发生发展过程中主要起负调控作用，可以阻遏肿瘤细胞迅速生长。
, http://www.100md.com
5.2 细胞凋亡的信号传导通路 近年来的研究显示，细胞凋亡主要有两条信号传导通路：线粒体依赖性途径和死亡受体途径。近年来实验研究显示，线粒体在细胞凋亡中发挥着关键作用。某些与凋亡相关基因产物(蛋白质和酶)，均可定位于细胞线粒体，线粒体释放的蛋白中，包括细胞色索C(cyt-c)，其进入细胞浆可在ATP或dATP协同作用下，与凋亡蛋白酶活化因子-l(Apaf一1)结合以使其分子变构，激活Caspase-9，进而激活Caspace-l等酶系以导致细胞凋亡。另外，研究发现，某些凋亡因子也可通过破坏线粒体外膜直接进入细胞浆导致细胞凋亡。死亡受体属于肿瘤坏死因子受体基因超家族成员，可传导由特定的死亡配体引起的凋亡信号。至少有5种死亡受体在细胞凋亡信号传导中发挥作用，其中最典型的死亡受体有Fas(又称Apo-1或CD95)。它是一种膜受体形式，广泛分布于多种类型细胞表面(尤其是淋巴系统来源的肿瘤细胞表面)。Fas可被抗Fas活化型抗体或Fas配体(Fasl)活化，通过一系列信号蛋白中介，启动Caspase蛋白级联切割程序，导致细胞凋亡发生。Fasl激活Fas的机制尚不清楚，可能通, 百拇医药(陆新升 陈 仙 杨罗艳)
[关键词]β-榄香烯；恶性肿瘤；抗肿瘤机制；细胞凋亡
[中图分类号]R979.1
[文献标识码]A
[文章编号]1672-4208(2010)07-0040-04
榄香烯(elemene)是我国首先从姜科植物温郁金(温莪术)Curcuma zedoaria(Berg)Rose的根茎中提取的抗癌有效-成分，是国家二类非细胞毒性抗肿瘤药物。目前的制剂以B一榄香烯(化学名：1-甲基-1-乙烯基-2，4-二异丙基环已烷，分子式为C15，H24，分子量为204)为主要成分，同时含有少量α和γ一榄香烯及其它萜类化合物，三者均为抗癌活性物质，统称为榄香烯。研究证实β-榄香烯对体内外多种肿瘤细胞具有较强的抑制和杀伤效应，而且该作用具有一定的特异性，如在体外对肿瘤细胞的IC50>250 υg/ml。其抗癌谱广、高效、安全、无毒；对肝肾功能无损害，无骨髓抑制，不同于一般细胞毒性化疗药物。大量研究表明该药的抗肿瘤作用与传统的化疗药物有所不同，受到科研工作者的高度关注。目前对β一榄香烯的抗肿瘤机制研究取得了很大进展，但对其主要机制尚未揭示，需进一步深入研究。现就有关β-榄香烯的抗肿瘤机制综述如下。
, http://www.100md.com
1 直接抗肿瘤作用
大量实验研究表明，榄香烯对肿瘤具有抑制和杀伤作用。杨骅等应用MTY法研究表明β-榄香烯能明显抑制白血病HL-60和K562细胞的生长，对HL-60的IC50为27.5 mg/ml，对K562的IC50为81 mg/ml，不同肿瘤对B一榄香烯的敏感性不一致。范钰等在研究榄香烯对胃癌SGC-7091细胞株的作用中发现，药物浓度在0.01-0.05mg/ml时，随药物浓度的增加细胞凋亡数增多；而当浓度≥0.1 mg/ml时细胞则以坏死为主要表现。β一榄香烯在体外对肿瘤细胞的IC50多在20-50 μg/ml，而对人外周血白细胞的IC50>250 μg/ml，说明其抗肿瘤作用有一定的特异性。
2 抑制肿瘤细胞的DNA和RNA合成
傅乃武和秦叔逵等通过实验检测核酸合成情况发现β一榄香烯对肿瘤细胞的DNA，RNA合成均有抑制作用，尤以RNA减少更为显著，且此抑制效应随药物浓度的增加而增强。
, http://www.100md.com
3 β-榄香烯阻滞肿瘤细胞的细胞周期
β-榄香烯影响肿瘤的细胞的周期而抑制肿瘤细胞生长，可使肿瘤细胞的生长阻滞在某一时期，β-榄香烯明显干扰细胞的代谢途径，阻碍肿瘤细胞从s期进入G2/M期，使肿瘤细胞的生长下降，抑制肿瘤细胞的增殖并迅速导致其凋亡。Zheng s等从细胞增殖动力学角度的研究说明B一榄香烯能阻滞人白血病HL-60细胞从s期进入G2/M期，降低肿瘤细胞有丝分裂能力并诱导其凋亡。同时在研究中还发现榄香烯对细胞周期的影响有不同的实验结果：阻滞细胞从S期进人G2/M期，阻滞G0/G1期细胞进入S期和将其阻滞于G2/M期。出现这些差异可能是由于β-榄香烯对不同肿瘤的敏感性不同，而且细胞凋亡可以通过不同的途径激活，对细胞周期存在不同的阻滞位点。
4 β-榄香烯抑制肿瘤细胞端粒酶活性
无限制分裂是肿瘤细胞的一个标志，端粒酶是一种核糖核酸蛋白酶，含有模板功能的RNA组分和催化活性蛋白组分。端粒酶作为一种专一核糖核酸酶，以自身RNA为模板，合成端粒，补偿细胞分裂时端粒的缩短，维持染色体的动态平衡，使细胞具有无限分裂增殖能力，在肿瘤发生发展中起重要作用。端粒酶激活是恶性肿瘤发生学上的一种共同标志，在前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌及常见肿瘤中其阳性率达85%～95%，而在正常组织中端粒酶活性低，检出率仅4%左右。分化不良的肿瘤细胞其端粒酶的活性高，而终末分化正常的人体细胞无端粒酶活性，检测端粒酶与细胞分化间存在某种关联性。人类端粒酶催化亚单位hTERT是端粒酶活性的重要部分，应用lit-PCR技术研究发现，β-榄香烯诱导宫颈癌Hela细胞凋亡过程中hTERT转录表达受到明显抑制，提示β-榄香烯可以作为一种端粒酶抑制剂诱导凋亡。
, http://www.100md.com
5 β-榄香烯诱导肿瘤细胞凋亡
5.1 细胞凋亡与肿瘤的发生发展 细胞的死亡一般有两种方式，即细胞坏死和细胞凋亡，后一种概念是1972年由Kerr和Wyllie等提出的。细胞凋亡，又叫程序化细胞死亡(programmel cell death，PCD)，是由于细胞内外环境变化或死亡信号触发以及在基因调控下所引起的细胞主动死亡的过程。凋亡是基因控制的细胞死亡过程，对于发育和维持机体稳定性非常重要。许多疾病(如肿瘤)的发生与细胞凋亡紊乱密切相关。细胞凋亡最突出的特点是细胞的凋亡起始于细胞核的改变，表现为核染色质的浓缩致密，DNA分子被特异性ca2+/Mg2+依赖的DNA内切酶在核小体之间切断，随后细胞膜表面突起与细胞主体分离，形成多个大小不等的有膜包裹的凋亡小体，内含形态保存完好的细胞器和(或)浓缩的细胞核碎片；凋亡晚期，凋亡细胞和凋亡小体迅速被巨噬细胞或邻近其他细胞吞噬消化。肿瘤的发生、发展是一多基因、多步骤、多阶段的复杂过程。细胞凋亡异常与肿瘤发生、发展、转移密切相关，细胞凋亡在肿瘤发生发展过程中主要起负调控作用，可以阻遏肿瘤细胞迅速生长。
, http://www.100md.com
5.2 细胞凋亡的信号传导通路 近年来的研究显示，细胞凋亡主要有两条信号传导通路：线粒体依赖性途径和死亡受体途径。近年来实验研究显示，线粒体在细胞凋亡中发挥着关键作用。某些与凋亡相关基因产物(蛋白质和酶)，均可定位于细胞线粒体，线粒体释放的蛋白中，包括细胞色索C(cyt-c)，其进入细胞浆可在ATP或dATP协同作用下，与凋亡蛋白酶活化因子-l(Apaf一1)结合以使其分子变构，激活Caspase-9，进而激活Caspace-l等酶系以导致细胞凋亡。另外，研究发现，某些凋亡因子也可通过破坏线粒体外膜直接进入细胞浆导致细胞凋亡。死亡受体属于肿瘤坏死因子受体基因超家族成员，可传导由特定的死亡配体引起的凋亡信号。至少有5种死亡受体在细胞凋亡信号传导中发挥作用，其中最典型的死亡受体有Fas(又称Apo-1或CD95)。它是一种膜受体形式，广泛分布于多种类型细胞表面(尤其是淋巴系统来源的肿瘤细胞表面)。Fas可被抗Fas活化型抗体或Fas配体(Fasl)活化，通过一系列信号蛋白中介，启动Caspase蛋白级联切割程序，导致细胞凋亡发生。Fasl激活Fas的机制尚不清楚，可能通, 百拇医药(陆新升 陈 仙 杨罗艳)