前列腺癌晚期治疗概述
中图分类号：R737.25文献标识码：B 文章编号：1672-5085(2008)3-0171-03
前列腺特异性抗原的出现及广泛应用使得早期前列腺癌的诊断成为可能，治疗水平也逐渐提高，特别对于早期患者，前列腺癌已不再是一种致死性疾病。然而，对于局部晚期前列腺癌(LAPC)的治疗仍存在争议，因此也倍受关注。LAPC的治疗手段主要包括根治性前列腺切除术(RP)、放射治疗(RT)及激素治疗(HT)，可以单独或联合应用。现概述如下：
1 LAPC分期中存在的问题
目前，对于LAPC的界定尚未统一。有学者认为LAPC是指肿瘤已突破前列腺包膜发生外侵，但未发生淋巴结和远处转移，即临床分期T3~4N0M0的前列腺癌。另有学者将LAPC界定为临床分期为T3~4，任何N，M0或任何T，N+，M0。我国前列腺癌诊断治疗指南则将LAPC的范围界定为T3~4N0M0或T1~4N1M0。事实上，LAPC的分期是一种临床分期，主要依靠直肠指诊(TRUS)。虽然DRE仍然是前列腺癌局部分期的基础，但其存在固有的不确定性，而TRUS、MRI及其他影像学诊断方法也并不能显著提高对局部前列腺癌分期的诊断水平。因此，临床工作中对LAPC的分期难免会出现分期过高或过低现象，甚至还包含一部分淋巴结或远处转移病例。有研究报道临床分期为T3(cT3)的病例中，9%～27%术后病理分期为T2，即相当比例病例术前分期过高。当前国际上应用较广泛的数据表，如Partin tables可通过术前PSA水平、临床分期及Gleason；评分预测前列腺癌的病理分期，如发生包膜浸润、淋巴结转移及精囊浸润的概率，因此可以对LAPC的危险性进行评价。然而，即便临床分期准确，数据表提供的仅为可能性而非确定性，因此对患者预后的推测也只是一种可能性。
以上诸多的不确定性使医生难以对LAPC的治疗手段做出选择，也是当前对LAPC的治疗仍存在争议的重要原因。国内LAPC的资料较少，但被怀疑为LAPC患者，如要进行局部治愈性治疗，应尽可能进行全面分期，因为即使PSA<10ng/ml，仍有4%患者在骨扫描时存在阳性发现。
2 LAPC的治疗
LAPC的治疗手段主要集中于RP、RT及HT，其中RT包括外照射放疗(EBRT)和近距离放疗(BT)，HT又包含原发性激素治疗(PHT)、新辅助激素治疗(NHT)及术后辅助激素治疗(AHT)。但上述治疗方法对LAPC治疗效果的随机对照研究较少，LAPC患者往往作为一个亚组进行分析。
2.1 放射治疗
目前，RT已成为标准治疗，但单独RT并不能有效控制肿瘤的局部负荷或提高患者长期无瘤生存率。前列腺穿刺活检结果表明，14%～91%患者放疗后仍持续存在前列腺癌。Coen等认为，RT后发生生物学特性变化的前列腺癌为后期远处转移的根源，因此可能导致病情恶化。为提高RT对局部前列腺癌的疗效，Laverdiere等联合应用HT与RT，结果表明NHT、RT及AHT三者联合可明显降低活检阳性率，单独RT则效果不明显。因此，LAPC的RT常与内分泌治疗联合应用，能明显减缓肿瘤进展，提高肿瘤控制率和患者生存率。
2.2 内分泌治疗
目前内分泌治疗往往作为RT或RP的辅助治疗。RT或RP前的NHT可降低切缘阳性率或肿瘤特异性失败率，而之后的的AHT可明显提高疾病无进展生存率、总体生存率或肿瘤特异性生存率。LAPC患者不适合进行RP或RT治疗时，可单独应用内分泌治疗，有研究表明，等待观察的患者加用HT治疗后与安慰剂组相比，可以减缓疾病进展，有提高患者总体生存率的趋势。
2.3 根治性前列腺切除术
治疗LAPC患者的目的是尽可能治愈疾病，延长患者生存时间或无转移生存时间，提高生活质量。就RP而言，如果肿瘤切除不完全，有较高的切缘阳性率，残留较多的微转移灶或者手术相关死亡率较高，不会给LAPC患者带来益处，因此RP未成为治疗LAPC的标准手段。但随着对疾病认识的加深及RP手术技巧的不断改进，RP在治疗LAPC患者中的作用也越来越大。
Ward等报道了目前最大的单中心治疗cT3患者的结果。841例T3患者的术前PSA均值为10.2ng/ml，中位活检Gleason评分为7，23%患者接受NHT，74%行非保留神经手术。27%患者术后病理为T2,27%出现淋巴结转移，术后78%患者接受了辅助激素或放射治疗。随访15年，研究者认为在肿瘤局部控制率，生存率及术后并发症方面，RP联合辅助治疗治疗cT3的疗效与治疗cT2的疗效接近，而且病理分级、DNA倍性及切缘状态仍是影响RP术后效果的主要因素。一项RP治疗345例cT3患者的多中心结果表明，患者10年疾病特异性生存率(DSSR)为57%。Amiling等报道10年DSSR为84%。这2项结果都表明生存率主要依赖于肿瘤分级。有学者报道单纯应用RP治疗cT3患者的5年DSSR分别进行RP、RT、(EBRT75例，BT12例)及HT治疗，RP患者的5年和10年DSSR分别为90%和50%，肿瘤分级较高者具有较低的DSSR，术前PSA≥50.1ng/ml患者的DSSR最低，pT2、pT3及pN1患者的5年DSSR分别为100%、93%和80%。EBRT患者的5年和10年DSSR分别为98%和76%，肿瘤分级较高者同样具有较低的DSSR，与RP不同的是PSA较低患者的DSSR却较低，PSA≤10ng/ml死亡患者的肿瘤分化较差；；HT患者的5年DSSR为89%，肿瘤分化较差者具有较低的DSSR，低危、中危和高危患者的5年DSSR分别为95%、80%和77%。这些结果表明，肿瘤分级与患者预后密切相关，而RP作为治疗LAPC的单独或联合治疗手段，其疗效与RT及HT相当或更好。
根治性切除还可提高肿瘤局部控制率，减少并发症，从而提高患者生活质量。Frohmuller等对一组淋巴结转移阳性(T1~3pN1~2M0)患者进行了对照研究，经过10年的随访，根治性前列腺联合盆腔淋巴结切除组在疾病特异性生存率、局部进展及并发症方面都明显优于单纯盆腔淋巴结切除组。Ward等认为，RP可减少放疗抵抗前列腺癌细胞发生后期扩散的可能性，而且使PSA的随访变简单。这些结果表明，即使RP不能治愈LAPC，但从长远看，仍可通过减少局部进展和并发症提高患者生活质量。
LAPC患者行根治性手术时成功的关键在于完全切除肿瘤组织，尽量避免切缘阳性。虽然肿瘤的分级、体积及DNA倍性等生物行为因素可能比残留的微瘤灶更能影响疾病的预后，但任何肿瘤手术的首要目标都应是切缘阴性。对于体积较大的前列腺癌手术，为提高局部肿瘤控制，应注意：①切除神经血管束。因为肿瘤突破包膜时往往首先通过较薄弱的神经周围间隙向外扩散，而且在后外侧援阳性的标本中，60%的同侧神经血管束含有肿瘤细胞。②这块切除两层Denonvilliers筋膜、双侧输精管壶腹及精囊。③通过术中冰冻切片分析切缘状态，精确切除前列腺尖部。④利用术中冰冻切片，广泛切除膀胱颈部的环状平滑肌束。如果前列腺尖部或膀胱颈部有残存肿瘤，在解剖结构允许的情况下应扩大切除范围。
随着RP手术技巧的不断改进，RP在治疗LAPC患者中的作用越来越明显。在LAPC中，相当一部分患者临床分期过高，也许通过单纯RP手术就可治愈，另一部分病理证实的非局限性疾病，则需进行RP联合辅助治疗。欧洲泌尿外科协会在前列腺癌治疗指南中指出，预期寿命>10年、肿瘤体积较小、PSA<20ng/ml及Gleason评分<8的T3前列腺患者，可以性RP治疗。肖序仁等报道了不同方法治疗前列腺癌的生存率，其中RP组最高，10年疾病特异性生存率100%，其中包括7例T3、2例T4患者。目前，国内开展的RP手术以开放性耻骨后途径为主，而早期局限性病例较少，因此对于T3患者，可以有选择地进行手术治疗，比如年轻患者、身体情况良好、PSA水平较低或肿瘤分化较好者，然后再辅以内分泌或放射治疗。其他根治性手术还包括经腹腔途径腹腔镜根治性前列腺切除术、腹膜外途径内腔镜根治性前列腺切除术及机器人辅助腹腔镜根治性前列腺切除术，正在探索应用阶段。
其他治疗方法：近年来，有人提出了局部高危前列腺癌的新辅助化疗，因为高危病例的病理诊断往往是局部晚期，大部分已有隐形转移灶，需行全身治疗来弥补局部治疗的不足。TAX327和SWOG9916 2个临床试验结果显示，多西紫杉醇能延长激素难治性前列腺癌患者生存时间2～3个月，首次说明了细胞毒性药物能提高总生存时间，以多西紫杉醇为基础的化疗已成为前列腺癌治疗的新标准。在前列腺癌的免疫治疗中，肿瘤疫苗占重要地位，目前研究的主要有Provenge自体前列腺酸性磷酸酶负载的树突状细胞疫苗、GVAX同种异体重组瘤细胞疫苗，重组牛、禽痘前列腺特异性抗原疫苗和粘蛋白1脂质体疫苗等。另外，前列腺特异性膜抗原已经用于临床免疫诊断。其他疗法，如血管生成抑制剂治疗、生长和生存通路抑制剂治疗等，多处于临床试验阶段，可能会给LAPC患者带来新的希望。
虽然LAPC的治疗存在争议，但目前多提倡多种方法联合的综合治疗，其中争议最多的RP也日益受到重视，但各种方法的优劣还需大规模随机临床研究去揭示。, http://www.100md.com(张海波)
前列腺特异性抗原的出现及广泛应用使得早期前列腺癌的诊断成为可能，治疗水平也逐渐提高，特别对于早期患者，前列腺癌已不再是一种致死性疾病。然而，对于局部晚期前列腺癌(LAPC)的治疗仍存在争议，因此也倍受关注。LAPC的治疗手段主要包括根治性前列腺切除术(RP)、放射治疗(RT)及激素治疗(HT)，可以单独或联合应用。现概述如下：
1 LAPC分期中存在的问题
目前，对于LAPC的界定尚未统一。有学者认为LAPC是指肿瘤已突破前列腺包膜发生外侵，但未发生淋巴结和远处转移，即临床分期T3~4N0M0的前列腺癌。另有学者将LAPC界定为临床分期为T3~4，任何N，M0或任何T，N+，M0。我国前列腺癌诊断治疗指南则将LAPC的范围界定为T3~4N0M0或T1~4N1M0。事实上，LAPC的分期是一种临床分期，主要依靠直肠指诊(TRUS)。虽然DRE仍然是前列腺癌局部分期的基础，但其存在固有的不确定性，而TRUS、MRI及其他影像学诊断方法也并不能显著提高对局部前列腺癌分期的诊断水平。因此，临床工作中对LAPC的分期难免会出现分期过高或过低现象，甚至还包含一部分淋巴结或远处转移病例。有研究报道临床分期为T3(cT3)的病例中，9%～27%术后病理分期为T2，即相当比例病例术前分期过高。当前国际上应用较广泛的数据表，如Partin tables可通过术前PSA水平、临床分期及Gleason；评分预测前列腺癌的病理分期，如发生包膜浸润、淋巴结转移及精囊浸润的概率，因此可以对LAPC的危险性进行评价。然而，即便临床分期准确，数据表提供的仅为可能性而非确定性，因此对患者预后的推测也只是一种可能性。
以上诸多的不确定性使医生难以对LAPC的治疗手段做出选择，也是当前对LAPC的治疗仍存在争议的重要原因。国内LAPC的资料较少，但被怀疑为LAPC患者，如要进行局部治愈性治疗，应尽可能进行全面分期，因为即使PSA<10ng/ml，仍有4%患者在骨扫描时存在阳性发现。
2 LAPC的治疗
LAPC的治疗手段主要集中于RP、RT及HT，其中RT包括外照射放疗(EBRT)和近距离放疗(BT)，HT又包含原发性激素治疗(PHT)、新辅助激素治疗(NHT)及术后辅助激素治疗(AHT)。但上述治疗方法对LAPC治疗效果的随机对照研究较少，LAPC患者往往作为一个亚组进行分析。
2.1 放射治疗
目前，RT已成为标准治疗，但单独RT并不能有效控制肿瘤的局部负荷或提高患者长期无瘤生存率。前列腺穿刺活检结果表明，14%～91%患者放疗后仍持续存在前列腺癌。Coen等认为，RT后发生生物学特性变化的前列腺癌为后期远处转移的根源，因此可能导致病情恶化。为提高RT对局部前列腺癌的疗效，Laverdiere等联合应用HT与RT，结果表明NHT、RT及AHT三者联合可明显降低活检阳性率，单独RT则效果不明显。因此，LAPC的RT常与内分泌治疗联合应用，能明显减缓肿瘤进展，提高肿瘤控制率和患者生存率。
2.2 内分泌治疗
目前内分泌治疗往往作为RT或RP的辅助治疗。RT或RP前的NHT可降低切缘阳性率或肿瘤特异性失败率，而之后的的AHT可明显提高疾病无进展生存率、总体生存率或肿瘤特异性生存率。LAPC患者不适合进行RP或RT治疗时，可单独应用内分泌治疗，有研究表明，等待观察的患者加用HT治疗后与安慰剂组相比，可以减缓疾病进展，有提高患者总体生存率的趋势。
2.3 根治性前列腺切除术
治疗LAPC患者的目的是尽可能治愈疾病，延长患者生存时间或无转移生存时间，提高生活质量。就RP而言，如果肿瘤切除不完全，有较高的切缘阳性率，残留较多的微转移灶或者手术相关死亡率较高，不会给LAPC患者带来益处，因此RP未成为治疗LAPC的标准手段。但随着对疾病认识的加深及RP手术技巧的不断改进，RP在治疗LAPC患者中的作用也越来越大。
Ward等报道了目前最大的单中心治疗cT3患者的结果。841例T3患者的术前PSA均值为10.2ng/ml，中位活检Gleason评分为7，23%患者接受NHT，74%行非保留神经手术。27%患者术后病理为T2,27%出现淋巴结转移，术后78%患者接受了辅助激素或放射治疗。随访15年，研究者认为在肿瘤局部控制率，生存率及术后并发症方面，RP联合辅助治疗治疗cT3的疗效与治疗cT2的疗效接近，而且病理分级、DNA倍性及切缘状态仍是影响RP术后效果的主要因素。一项RP治疗345例cT3患者的多中心结果表明，患者10年疾病特异性生存率(DSSR)为57%。Amiling等报道10年DSSR为84%。这2项结果都表明生存率主要依赖于肿瘤分级。有学者报道单纯应用RP治疗cT3患者的5年DSSR分别进行RP、RT、(EBRT75例，BT12例)及HT治疗，RP患者的5年和10年DSSR分别为90%和50%，肿瘤分级较高者具有较低的DSSR，术前PSA≥50.1ng/ml患者的DSSR最低，pT2、pT3及pN1患者的5年DSSR分别为100%、93%和80%。EBRT患者的5年和10年DSSR分别为98%和76%，肿瘤分级较高者同样具有较低的DSSR，与RP不同的是PSA较低患者的DSSR却较低，PSA≤10ng/ml死亡患者的肿瘤分化较差；；HT患者的5年DSSR为89%，肿瘤分化较差者具有较低的DSSR，低危、中危和高危患者的5年DSSR分别为95%、80%和77%。这些结果表明，肿瘤分级与患者预后密切相关，而RP作为治疗LAPC的单独或联合治疗手段，其疗效与RT及HT相当或更好。
根治性切除还可提高肿瘤局部控制率，减少并发症，从而提高患者生活质量。Frohmuller等对一组淋巴结转移阳性(T1~3pN1~2M0)患者进行了对照研究，经过10年的随访，根治性前列腺联合盆腔淋巴结切除组在疾病特异性生存率、局部进展及并发症方面都明显优于单纯盆腔淋巴结切除组。Ward等认为，RP可减少放疗抵抗前列腺癌细胞发生后期扩散的可能性，而且使PSA的随访变简单。这些结果表明，即使RP不能治愈LAPC，但从长远看，仍可通过减少局部进展和并发症提高患者生活质量。
LAPC患者行根治性手术时成功的关键在于完全切除肿瘤组织，尽量避免切缘阳性。虽然肿瘤的分级、体积及DNA倍性等生物行为因素可能比残留的微瘤灶更能影响疾病的预后，但任何肿瘤手术的首要目标都应是切缘阴性。对于体积较大的前列腺癌手术，为提高局部肿瘤控制，应注意：①切除神经血管束。因为肿瘤突破包膜时往往首先通过较薄弱的神经周围间隙向外扩散，而且在后外侧援阳性的标本中，60%的同侧神经血管束含有肿瘤细胞。②这块切除两层Denonvilliers筋膜、双侧输精管壶腹及精囊。③通过术中冰冻切片分析切缘状态，精确切除前列腺尖部。④利用术中冰冻切片，广泛切除膀胱颈部的环状平滑肌束。如果前列腺尖部或膀胱颈部有残存肿瘤，在解剖结构允许的情况下应扩大切除范围。
随着RP手术技巧的不断改进，RP在治疗LAPC患者中的作用越来越明显。在LAPC中，相当一部分患者临床分期过高，也许通过单纯RP手术就可治愈，另一部分病理证实的非局限性疾病，则需进行RP联合辅助治疗。欧洲泌尿外科协会在前列腺癌治疗指南中指出，预期寿命>10年、肿瘤体积较小、PSA<20ng/ml及Gleason评分<8的T3前列腺患者，可以性RP治疗。肖序仁等报道了不同方法治疗前列腺癌的生存率，其中RP组最高，10年疾病特异性生存率100%，其中包括7例T3、2例T4患者。目前，国内开展的RP手术以开放性耻骨后途径为主，而早期局限性病例较少，因此对于T3患者，可以有选择地进行手术治疗，比如年轻患者、身体情况良好、PSA水平较低或肿瘤分化较好者，然后再辅以内分泌或放射治疗。其他根治性手术还包括经腹腔途径腹腔镜根治性前列腺切除术、腹膜外途径内腔镜根治性前列腺切除术及机器人辅助腹腔镜根治性前列腺切除术，正在探索应用阶段。
其他治疗方法：近年来，有人提出了局部高危前列腺癌的新辅助化疗，因为高危病例的病理诊断往往是局部晚期，大部分已有隐形转移灶，需行全身治疗来弥补局部治疗的不足。TAX327和SWOG9916 2个临床试验结果显示，多西紫杉醇能延长激素难治性前列腺癌患者生存时间2～3个月，首次说明了细胞毒性药物能提高总生存时间，以多西紫杉醇为基础的化疗已成为前列腺癌治疗的新标准。在前列腺癌的免疫治疗中，肿瘤疫苗占重要地位，目前研究的主要有Provenge自体前列腺酸性磷酸酶负载的树突状细胞疫苗、GVAX同种异体重组瘤细胞疫苗，重组牛、禽痘前列腺特异性抗原疫苗和粘蛋白1脂质体疫苗等。另外，前列腺特异性膜抗原已经用于临床免疫诊断。其他疗法，如血管生成抑制剂治疗、生长和生存通路抑制剂治疗等，多处于临床试验阶段，可能会给LAPC患者带来新的希望。
虽然LAPC的治疗存在争议，但目前多提倡多种方法联合的综合治疗，其中争议最多的RP也日益受到重视，但各种方法的优劣还需大规模随机临床研究去揭示。, http://www.100md.com(张海波)