包覆脂质体的研究进展
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摘要：包覆脂质体是一种新型的膜修饰脂质体，与普通脂质体相比，提高了脂质体体内外稳定性，延长了体内循环时间，增加了药物的靶向性。现对各种包覆材料的特点予以评价，并对包覆脂质体的国内外研究进展作一综述。
关键词：脂质体；包覆脂质体；壳聚糖；多糖
中图分类号：Q946.4文献标识码：A文章编号：1672-979X(2007)02-0045-04
Research Advance on Coated Liposomes
LV Qing-zhi，ZHAI Guang-xi*，WANG Hai-gang，HUANG Xing-gang
( School of Pharmaceutical Sciences, Shangdong University，Jinan 250012, China)
Abstract：Coated liposomes are a kind of surface modified liposomes which can improve the stability of liposomes either in vivo or in vitro, prolong the circulation time in vivo by reducing the uptake of the phagocytic cells in the reticuloendothelial system (RES) and increase the target detection. The advance of coated liposomes and the characters of coating materials are reviewed in this paper.
Key words：liposome; coated liposome; chitosan; polysaccharide
脂质体(liposome)作为药物载体，具有一定的靶向性和缓释性，能降低药物给药剂量，减轻药物毒性，提高药物的稳定性[1]。但脂质体属微粒分散制剂，存在粒径变大、絮凝、药物渗漏等问题，口服后胃蛋白酶易吸附于磷脂表面，降解酸敏感的大分子药物；静注给药后网状内皮系统对其识别、吸收，导致体内循环时间缩短；磷脂与血中高密度脂蛋白发生脂交换并与白蛋白、调理素、抗体等作用，使脂质体破裂，包封的药物快速渗漏。包覆脂质体(coated liposome)是一种新型的膜修饰脂质体，与普通脂质体相比，它可增加脂质体双层膜的稳定性，提高脂质体的体内外稳定性，延缓脂质体中的药物释放；能够给脂质体外层周围提供一个亲水性屏障，阻止血浆蛋白对脂质体表面的吸附，静注给药可延长脂质体在体内的循环时间，增加药物的靶向性。常用的包覆材料有多糖(如壳聚糖、藻酸盐)及其衍生物、聚乙烯醇衍生物(PVA-R)、胶原蛋白、右旋糖苷衍生物等[2,3]。
1壳聚糖及其衍生物
1.1壳聚糖
壳聚糖(chitosan，CS)是甲壳素的部分脱乙酰基产物，是自然界中唯一的碱性多糖，无毒，具有生物黏附、吸收促进、酶抑制和生物可降解性。在酸性条件下，壳聚糖带正电荷易与黏膜发生静电吸附，能打开消化道上皮间的紧密连接，增加药物的透膜吸收。用壳聚糖包覆脂质体，阳离子型的壳聚糖与阴离子脂质体发生电荷作用，壳聚糖未完全脱乙酰化的酰基插入脂质体的脂膜中，使分子镶嵌在脂质体的表面，形成壳聚糖脂质体复合物，增加了脂质体的稳定性和药物的靶向性[4-6]。
魏农农等[7]用旋转蒸发法制备氟尿嘧啶前体脂质体，然后用氟尿嘧啶前体脂质体0.5 g，加 pH 7.2 的磷酸盐缓冲液(PBS)5 mL，缓慢振摇静置，即得脂质体混悬液，将2.5 mL置于10 mL玻璃离心管中，在漩涡搅拌器上缓慢滴加质量浓度为5 g/L的壳聚糖溶液，持续搅拌10 min，得混悬状壳聚糖包覆脂质体。该给药系统在人工胃液和人工肠液中的累积药物释放量仅为13.1%。动物体内实验表明，壳聚糖包覆氟尿嘧啶脂质体灌胃后在结肠部位符合一级吸收一室动力学模型，与普通脂质体相比，氟尿嘧啶药浓度-时间曲线下面积(AUC)由 45.1μg-1·h提高到 546μg·g-1·h，达峰时 tmax 由 1.14 h延长到 8.6 h，峰浓度 Cmax 由2.13μg-1提高到 33.5μg·g-1，基本具有口服后在结肠释药、吸收的特征。这是由于壳聚糖包覆脂质体防止了脂质体在胃肠道被破坏，而在结肠处细菌的多聚糖酶数量充足，专属的β-糖苷酶作用于壳聚糖，导致壳聚糖降解和药物释放，做到口服结肠定位释放。
壳聚糖广泛用于多肽类药物的口服给药。Takeuchi等[8-11]将摩尔比 8∶2∶1 的L-α-二硬脂酰卵磷脂(DSPC)、磷酸鲸蜡脂(DCP)、胆固醇(Chol)与含降钙素的PBS(pH 6.8)水合制备降钙素脂质体混悬液。将混悬液稀释、超声、超速离心后得脂质体小丸，加入壳聚糖溶液，涡旋，得壳聚糖包覆降钙素脂质体。大鼠灌胃给药实验表明，包覆后的降钙素脂质体显著降低了大鼠血钙浓度(相对于降钙素溶液和未包覆脂质体)，延长低血钙的时间可达 8 h。实验表明，这种具有黏膜黏附性的包覆脂质体能延长多肽类药物的体内滞留时间，抑制酶活性，促进多肽类药物的口服吸收。
1.2N-三甲基壳聚糖盐酸盐(N-trimethyl chitosan chloride，TMC)
壳聚糖是一种碱性多糖，需一定量的酸才能使葡糖胺结构单元展开并转变为带正电荷的溶液状态。在pH中性时，壳聚糖分子失去电荷并从溶液中沉淀，因此，其吸收促进剂的作用在大肠、结肠和直肠等碱性环境中受到限制。TMC具有与壳聚糖相同的生物学性质，即使在pH中性时也能溶解和降低跨上皮细胞电阻，打开肠上皮细胞间的紧密连结，通过细胞旁路增加亲水性大分子的转运[4,12-14]。吴正红等[15]用逆相蒸发法制备胰岛素脂质体，加入TMC溶液在水浴中旋转孵化，得包覆胰岛素脂质体混悬液。将TMC包覆胰岛素脂质体给大鼠、小鼠灌胃后，最大降血糖值分别为35.25%和82.83%。大鼠维持28.58%以上的降血糖作用达2 h；小鼠维持52.32%以上的降血糖作用达4 h。实验表明，TMC包覆的胰岛素脂质体与未包覆脂质体和胰岛素醋酸缓冲液相比，具有较好的降血糖作用。
1.3壳聚糖-EDTA结合物(chitosan-EDTA conjugates ......
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