糖胺聚糖研究新进展
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摘要：透明质酸、肝素和硫酸软骨素是重要的糖胺聚糖，有许多潜在的药用价值。本文综述了这三种多糖及其衍生物的研究新进展。
关键词：透明质酸；肝素；硫酸软骨素；衍生物；糖胺聚糖；研究进展
中图分类号：Q538文献标识码：A文章编号：1672-979X(2008)09-0001-05
Recent Advances in Glycosaminoglycan
ZHANG Tian-min1, LING Pei-xue2
(1. School of Pharmacy, Shandong University, Jinan 250012, China; 2. Shandong Academy of Pharmacentical Science, Jinan 250101, China)
Abstract：Hyaluronan, heparin and chondroitin sulfate are important glycosaminoglycans which have many potential medicinal values. This paper reviews the recent advances in these polysaccharides including their derivatives.
Key words：hyaluronan; heparin; chondroitin sulfate; derivative; glycosaminoglycan; advance
1透明质酸(HA)
1.1发酵生产菌种
构建基因工程菌是提高产量和控制相对分子质量(Mr)的重要手段。筛选高活性透明质酸合酶(HAS)是提高HA产量的关键[1]。提高HA产量和Mr需要几种手段的有机集成，例如将HAS性能筛选与体外酶催化相结合，可望合成高Mr的HA。
目前最多用的HA产生菌为兽疫链球菌，分别以微波、超声波及微波-超声波复合诱变选育该产生菌，获得1株高产突变株，其HA的产量较出发菌株提高了60 %[2]。
1.2在肿瘤发生发展中的作用
HA集中于体内细胞高度分化和侵袭部位，如胚胎形成、炎症、创伤修复及肿瘤。恶性瘤细胞及其基质细胞分泌HA的能力比正常细胞有显著增强[3，4]。HA在恶性瘤生长和转移中的作用为：(1)增强肿瘤细胞的活动性和侵袭能力[5] ；(2)促进新生毛细血管的形成[6] ；(3)协助肿瘤细胞逃避免疫监视；(4)使肿瘤细胞间失去接触抑制，促进了肿瘤的发展[7]。
CD44是HA的主要受体，在多种肿瘤中过表达，与肿瘤的发生、发展、转移和预后密切相关，被称为肿瘤转移相关蛋白(metastasis-associated protein)[8，9]。
1.3作为肿瘤靶向药物的载体
HA与CD44的特异性结合是含HA的肿瘤靶向药物设计基础[10]。含HA的靶向药物能够聚集于表达CD44的细胞表面并通过内吞作用进入细胞[11]。
HA能够直接与细胞毒药物结合，已有低Mr的HA与紫杉醇[12]等相接合形成前体药物的报道。该类复合物能够通过受体介导的细胞内吞作用进入肿瘤细胞内，释放出活性药物。
Lee等[13]采用一种可使HA在有机相中溶解的新方法，研制了HA-紫杉醇接合物。紫杉醇与HA接合后，水溶性和稳定性改善，具有靶向性和控释作用，对HA受体过表达的肿瘤细胞具有显著的细胞毒作用[14]。
1.4作为药物的应用
骨关节炎(OA)关节液中HA含量低于非OA，而且关节液HA含量与滑膜炎症程度呈负相关[15]，说明HA作为OA治疗药的有效性。
许多炎症性疾病如OA等都与体内的HA被活性氧(ROS)降解有关。HA注射液治疗OA时在体内存留时间有限，也与ROS有关，故可将HA与抗氧化剂配伍，可延长HA在体内的时间，减少用药次数[16]。
将HA注射于接受放疗前列腺癌患者的直肠周脂肪，以降低副作用[17]。Prada医生将此法用于27例前列腺癌患者，以增加前列腺和直肠前壁间的距离，从而减轻对直肠的放射毒性。
低MrHA能明显增强灭活甲型肝炎病毒(HAV)抗原的体液免疫应答，具有强的免疫佐剂作用。其免疫佐剂效应优于铝佐剂[18]。低Mr HA可以作为一种潜在的新型人用疫苗佐剂。
2肝素(Hep)
2.1Hep和硫酸乙酰肝素(heparan sulfate, HS)的生物功能
Hep和HS参与体内一系列生物过程的调控，包括炎症反应，肿瘤细胞转移，细胞吸附和生长分化等。抗凝血作用并非其惟一主要功能，而Hep的非抗凝血功能的临床应用，由于其抗凝血作用而受到了限制[19，20]。
2.1.1Hep的抗凝血作用传统的Hep制剂具有较好的抗凝血作用，但也有较多不良反应，如Ⅱ型血小板减少症、出血等[19]。
通过人工合成寡糖来实现Hep抗凝血功能的研究取得了一定进展。此类寡糖中，含有Hep的抗血栓结合五糖区域，并与不含血小板因子4(PF4)结合序列的其他抗血栓结合区域连接，共14～18个糖单位。由于糖链较短，不会和冯维勒布兰德因子(von Willebrand factor，vWF)非特异性结合，因而该类寡糖既可抗凝血，又可能避免血小板减少和出血反应[21，22]，已进入临床试验[19]。
用于抗凝血的Hep制剂，由于Hep的Mr较大，并带有大量负电荷，导致注射给药成为主要的有效给药途径。若长期给药，则给患者带来不便，因此不少研究致力于Hep口服制剂的开发[23]。
2.1.2Hep的抗炎作用Hep可特异性或非特异性结合多种蛋白质 ......
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