对乙酰氨基酚合成方法的研究进展
摘要：对乙酰氨基酚是常用的解热镇痛药。从工业化角度综述对乙酰氨基酚的5种化学合成方法，评述其主要优缺点，认为以对硝基酚为原料，Pd-La/C为催化剂合成对乙酰氨基酚，是具有工业化价值的合成方法。
关键词：对乙酰胺基酚；对硝基酚；合成
中图分类号：R914.5
文献标识码：A
文章编号：1672-979X(2010)09-0354-03
对乙酰氨基酚(4-羟基乙酰苯胺)为白色结晶或结晶粉末，无臭，味微苦，熔点168～172℃。对乙酰氢基酚是常用的解热镇痛药，解热镇痛效果与非那西丁相仿，其解热作用较阿司匹林持久且刺激性小，很少有过敏反应。由于许多国家限制或禁止使用非那西丁，对乙酰氨基酚的应用量增加。对乙酰氨基酚还可作为有机合成中间体用于合成贝诺酯等药物，也可用作过氧化氢稳定剂。目前，对乙酰氨基酚已成为国际医药市场上头号解热镇痛药，也是我国原料药中产量最大的品种之一。
, 百拇医药
目前国内以对硝基氯苯水解得到对硝基酚，经铁屑还原制得对氨基酚，用醋酐酰化获得对乙酰氨基酚。虽然技术成熟，工艺简单，但产品收率低，质量较差，毒性大，成本高。生产过程中产生大量含酚含胺的铁泥和污水，严重污染环境。文献报道的对乙酰氨基酚合成路线很多，现从工业化角度对其合成方法作一综述。
1以硝基苯为原料
严新焕等在有浓硫酸和十六烷基三甲基氯化铵的条件下，以Pd/C为催化剂，将硝基苯催化氢化为对氨基酚。对氨基酚不经分离，直接乙酰化合成对乙酰氨基酚，收率64.3%。流程见图1。
优点：流程短，原料易得，三废相对较少，从起始原料硝基苯到终产物可采用“一锅煮”法，收率尚可；缺点：原料硝基苯为易燃易爆液体，毒性大。浓硫酸随原料进入反应系统后与钯反应，使Pd/C催化剂失活，工艺不稳定，且提取时用的苯胺溶液易燃，有腐蚀性，属高毒化学品，可污染水体。
, 百拇医药
2以对硝基酚为原料
Mortis在醋酐和醋酸的混合液中，用0.05%～0.5%Pd/C为催化剂，将对硝基酚催化加氢制成对氨基酚，直接将对氨基酚乙酰化合成对乙酰氨基酚，总收率达75%～100%。
Wiezer等将反应改在带折流挡板的釜式搅拌反应器中连续进行，传热优于固定床反应器，产物可以连续移出，可使生产规模更大。
张维刚等用Pd/C为催化剂，采用固定床“一步法”连续合成对乙酰氨基酚，对硝基酚转化率为100%，对乙酰氨基酚选择性达95%以上。
方岩雄等以对硝基酚为原料，Pd/C催化加氢酰化一步合成对乙酰氨基酚，最佳溶剂为醋酸，用量为对硝基酚的2～5倍，对乙酰氨基酚收率可达95%。将催化剂改为Pd—La/c后，对乙酰氨基酚收率达到97%。流程见图2。
, http://www.100md.com 优点：可采用“一锅煮”法，不需分离纯化对氨基酚，避免了中间体对氨基酚的氧化，简化了工艺路线，降低了生产过程中的杂质含量，提高了产品纯度，产品质量和外观都有很大提高。反应可在固定床反应器或反应釜中进行，产物可以连续移出，适于大规模工业化生产。是目前国内外大力提倡的合成方法；缺点：酰化加热140℃，温度略高。
3以对氨基酚为原料
邵艳东等以对氨基苯酚和乙酸酐为原料，以锌粉为抗氧化剂，以活性炭为脱色剂，以稀乙酸为反应介质，采用微波辐射技术合成对乙酰氨基酚，产率可达81.2%。流程见图3。
微波辐射是新兴的绿色合成技术，微波能量能穿过容器直接进入反应物内部并只对反应物和溶剂加热，且加热均匀，防止反应物和产物因过热而分解。反应时间短，收率较高，操作简单，能耗小，污染少。
4以对羟基苯乙酮为原料
, 百拇医药
Davenpon等先将对羟基苯乙酮肟化，再经Beckmarm重排制得对乙酰氨基酚。刘宁等用此法将对羟基苯乙酮肟化后得对羟基苯乙酮肟，收率93.5%，然后用HB分子筛作为催化剂，以丙酮为溶剂，重排得对乙酰氨基酚，产率81.2%。Ghiaci等以丙酮为重排反应溶剂，用A1-MCM-41分子筛作为重排反应催化剂，催化剂中磷酸含量30%时产率达最高值。流程见图4。
优点：副产物少，产品后处理简单，污染小，收率较高(以对羟基苯乙酮计93.5%×81.2%=75.9%)。产品纯度高；缺点：起始原料对羟基苯乙酮来源较少，价格较高。肟化使用的盐酸羟胺毒性大，有刺激性。若使用强无机质子酸作为催化剂，腐蚀设备较重且分离困难。若使用HB分子筛作催化剂，则制备催化剂的时间太长。
5以苯酚为原料
吕布等以苯酚为原料，经乙酰化、Fries重排、肟化、Beckmann重排合成对乙酰氨基酚，收率分别为82%，68.6%，92.5%，50.5%。流程见图5。
, 百拇医药
优点：原料易得，价格低廉，污染较小；缺点：反应步骤多，原料、试剂品种多，致后处理繁琐，总收率太低(以苯酚计82%×68.6%×92.5%×50.5%=26.3%)。
6结语
通过上述分析，对乙酰氨基酚的5种合成法各有优缺点，从原料来源、价格、安全生产、环保、反应条件、反应步骤及总收率等方面综合考虑，以对硝基酚为原料，Pd.La/C为催化剂，“一锅煮”法合成对乙酰氨基酚的方法，具有生产工序少，产率高，能源节省，生产成本低，污染小等特点。此法符合当前可持续发展战略，是值得推广的合成对乙酰氨基酚的方法。以对氨基酚为原料，微波辐射加热，酰化合成对乙酰氨基酚，反应时间短，操作简单，能耗小，污染少，若能结合其他合成方法使用，是有发展前景的合成对乙酰氨基酚的方法。, http://www.100md.com(王 静 王华丽 臧恒昌)
关键词：对乙酰胺基酚；对硝基酚；合成
中图分类号：R914.5
文献标识码：A
文章编号：1672-979X(2010)09-0354-03
对乙酰氨基酚(4-羟基乙酰苯胺)为白色结晶或结晶粉末，无臭，味微苦，熔点168～172℃。对乙酰氢基酚是常用的解热镇痛药，解热镇痛效果与非那西丁相仿，其解热作用较阿司匹林持久且刺激性小，很少有过敏反应。由于许多国家限制或禁止使用非那西丁，对乙酰氨基酚的应用量增加。对乙酰氨基酚还可作为有机合成中间体用于合成贝诺酯等药物，也可用作过氧化氢稳定剂。目前，对乙酰氨基酚已成为国际医药市场上头号解热镇痛药，也是我国原料药中产量最大的品种之一。
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目前国内以对硝基氯苯水解得到对硝基酚，经铁屑还原制得对氨基酚，用醋酐酰化获得对乙酰氨基酚。虽然技术成熟，工艺简单，但产品收率低，质量较差，毒性大，成本高。生产过程中产生大量含酚含胺的铁泥和污水，严重污染环境。文献报道的对乙酰氨基酚合成路线很多，现从工业化角度对其合成方法作一综述。
1以硝基苯为原料
严新焕等在有浓硫酸和十六烷基三甲基氯化铵的条件下，以Pd/C为催化剂，将硝基苯催化氢化为对氨基酚。对氨基酚不经分离，直接乙酰化合成对乙酰氨基酚，收率64.3%。流程见图1。
优点：流程短，原料易得，三废相对较少，从起始原料硝基苯到终产物可采用“一锅煮”法，收率尚可；缺点：原料硝基苯为易燃易爆液体，毒性大。浓硫酸随原料进入反应系统后与钯反应，使Pd/C催化剂失活，工艺不稳定，且提取时用的苯胺溶液易燃，有腐蚀性，属高毒化学品，可污染水体。
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2以对硝基酚为原料
Mortis在醋酐和醋酸的混合液中，用0.05%～0.5%Pd/C为催化剂，将对硝基酚催化加氢制成对氨基酚，直接将对氨基酚乙酰化合成对乙酰氨基酚，总收率达75%～100%。
Wiezer等将反应改在带折流挡板的釜式搅拌反应器中连续进行，传热优于固定床反应器，产物可以连续移出，可使生产规模更大。
张维刚等用Pd/C为催化剂，采用固定床“一步法”连续合成对乙酰氨基酚，对硝基酚转化率为100%，对乙酰氨基酚选择性达95%以上。
方岩雄等以对硝基酚为原料，Pd/C催化加氢酰化一步合成对乙酰氨基酚，最佳溶剂为醋酸，用量为对硝基酚的2～5倍，对乙酰氨基酚收率可达95%。将催化剂改为Pd—La/c后，对乙酰氨基酚收率达到97%。流程见图2。
, http://www.100md.com 优点：可采用“一锅煮”法，不需分离纯化对氨基酚，避免了中间体对氨基酚的氧化，简化了工艺路线，降低了生产过程中的杂质含量，提高了产品纯度，产品质量和外观都有很大提高。反应可在固定床反应器或反应釜中进行，产物可以连续移出，适于大规模工业化生产。是目前国内外大力提倡的合成方法；缺点：酰化加热140℃，温度略高。
3以对氨基酚为原料
邵艳东等以对氨基苯酚和乙酸酐为原料，以锌粉为抗氧化剂，以活性炭为脱色剂，以稀乙酸为反应介质，采用微波辐射技术合成对乙酰氨基酚，产率可达81.2%。流程见图3。
微波辐射是新兴的绿色合成技术，微波能量能穿过容器直接进入反应物内部并只对反应物和溶剂加热，且加热均匀，防止反应物和产物因过热而分解。反应时间短，收率较高，操作简单，能耗小，污染少。
4以对羟基苯乙酮为原料
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Davenpon等先将对羟基苯乙酮肟化，再经Beckmarm重排制得对乙酰氨基酚。刘宁等用此法将对羟基苯乙酮肟化后得对羟基苯乙酮肟，收率93.5%，然后用HB分子筛作为催化剂，以丙酮为溶剂，重排得对乙酰氨基酚，产率81.2%。Ghiaci等以丙酮为重排反应溶剂，用A1-MCM-41分子筛作为重排反应催化剂，催化剂中磷酸含量30%时产率达最高值。流程见图4。
优点：副产物少，产品后处理简单，污染小，收率较高(以对羟基苯乙酮计93.5%×81.2%=75.9%)。产品纯度高；缺点：起始原料对羟基苯乙酮来源较少，价格较高。肟化使用的盐酸羟胺毒性大，有刺激性。若使用强无机质子酸作为催化剂，腐蚀设备较重且分离困难。若使用HB分子筛作催化剂，则制备催化剂的时间太长。
5以苯酚为原料
吕布等以苯酚为原料，经乙酰化、Fries重排、肟化、Beckmann重排合成对乙酰氨基酚，收率分别为82%，68.6%，92.5%，50.5%。流程见图5。
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优点：原料易得，价格低廉，污染较小；缺点：反应步骤多，原料、试剂品种多，致后处理繁琐，总收率太低(以苯酚计82%×68.6%×92.5%×50.5%=26.3%)。
6结语
通过上述分析，对乙酰氨基酚的5种合成法各有优缺点，从原料来源、价格、安全生产、环保、反应条件、反应步骤及总收率等方面综合考虑，以对硝基酚为原料，Pd.La/C为催化剂，“一锅煮”法合成对乙酰氨基酚的方法，具有生产工序少，产率高，能源节省，生产成本低，污染小等特点。此法符合当前可持续发展战略，是值得推广的合成对乙酰氨基酚的方法。以对氨基酚为原料，微波辐射加热，酰化合成对乙酰氨基酚，反应时间短，操作简单，能耗小，污染少，若能结合其他合成方法使用，是有发展前景的合成对乙酰氨基酚的方法。, http://www.100md.com(王 静 王华丽 臧恒昌)