近红外光谱分析技术在固体制剂生产中的应用(1)
摘要： 近红外光谱分析是一种快速、无损的在线分析技术，为药物生产过程提供了良好的监测和控制平台。现以混合、制粒、干燥、包衣等关键单元操作为对象，将近红外光谱分析技术在固体制剂生产中的应用现状做一综述。
关键词：近红外光谱分析技术：过程控制；固体制剂
中图分类号：R927.1
文献标识码：A
文章编号；1672—979x(2012)03，0139一05
2004年，美国食品与药品管理局开始大力推行“过程分析技术(PAT)”理念，促使全球药品制造行业向着更具有高科技含量的生产管理方式发展。近红外光谱分析技术(N/R)以其快速、无损的特点成为PAT和参数放行的重要组成部分，是帮助制药企业实现此理念的有效工具。
, 百拇医药
近红外光谱是指介于中红外与可见光之间的电磁波，美国材料检测协会(American Society for Testing andMaterials，ASTM)将其波长定义为780~2500 nm，主要反映了c.H,O—H,N—H等含氢基团的倍频与合频吸收。NIR已广泛应用于农业、石油和烟草等行业各生产过程的分析控制。在制药领域，NIR在化学合成、晶型转换、生化工艺中也被广泛应用。目前药物固体制剂的生产过程控制大都依靠经验，很多关键技术环节对员工素质和数量要求苛刻。NIR引入药物生产，可以降低对劳动力的要求，提高工作效率和产品质量，降低生产成本。本文主要针对固体制剂中的关键单元操作，介绍NIR的应用进展。
1 NIR在固体制剂生产单元操作中的应用
1.1粉末混合过程检测
粉末混合是药物生产过程中的关键单元操作。只有将活性物质(API)与药用辅料充分混合均匀，才能保证生产质量合格的药物制剂。此操作单元在粉末直接压片和粉末直接装胶囊的技术工艺中显得尤为重要。混台过程由3种不同的运动形式综合组成： (1)扩散，即颗粒之间相互运动； (2)对流，即大量颗粒之间相互运动； (3)切变，即物料层之间重新分布。其目的是保证整个混合过程完成后，各组分的含量分布达到均一。混合时间过短或者过长，都会造成不同成分之间的混合不均匀。因此，需要有效的检测手段判断药物的混合终点并研究药物混合过程的潜在机制。
, 百拇医药
判断混合终点的传统方法，如高效液相色谱法(HPLC)、紫外可见吸收光谱法(UV-Vis)等，均需要完全停止混合操作后才能取样检测，不仅效率较低，采样破坏了混合粉末原体系的均匀度，而且只针对API检测，无法判断其他辅料的混合均匀度。NIR则克服了这些缺陷。通过安装在混合机械上的近红外光谱采集设备，连续记录不同混合时间内混合物的近红外光谱。利用计算机数学模型分析计算采集的一系列近红外光谱，得到物料混合的有关过程参数。这些参数对深入研究混合过程的潜在机制具有重要意义。
目前，已有文献利用不同的计算方法分析混合过程中采集的近红外光谱，大体可以分为两类：需要建立数学模型的定量分析方法和无需建模的定性分析方法。
移动窗口标准偏差法是较典型的无需建模的分析方法。收集药物特征区间不同时段的近红外光谱，计算标准偏差(sD)。当SD值接近零时即判定药物混合均匀。MoesN优化移动窗口标准偏差法，以药物的特征光谱区间代替全光谱区间，以相对标准偏差(RSD)代替SD计算。不仅使分析结果更加准确，而且混合物的光谱数据较易与其他检测方法所得数据比较。Ely利用NIR检测低含量药物混合的均匀度。首先将连续采集的近红外光谱转换标准正态变量，以减小药物不同物理状态的影响；然后找出药物特征区间计算药物的最低检测限，利用多元变量模型将药物的最低检测限精确到3%以内。KollerTM进行了混合均匀度定量研究实验，采集不同主药含量梯度的样品光谱，运用多元散射校正和标准正态变量对光谱优化。在定量过程中遇到近红外光谱非线性情况，运用偏最小二乘法建立计算机辅助模型，根据混合物中药物含量变化判断混合终点。Puchert发明了主成分得分距离分析法(PC-SDA)检测药物混合均匀度。在主成分分析法的基础上计算混合过程不同时间点主成分得分的欧几里得距离，以获得光谱差异小于预设值的时间窗口。利用光谱得分设置连续光谱之间SD值上限，通过差异值较小的光谱数据确定混合终点区间，并创新地利用霍特林T2统计量验证了PC.SDA。
, 百拇医药
1.2制粒过程检测
制粒过程是为了增加药物的流动性和可压性，确保药物含量均匀。不同性质的药物和制剂处方会对颗粒大小和含水量有不同的要求。
湿法制粒过程可以分成3种同时存在的不同状态：(1)药物粉末被黏合剂润湿成核； (2)颗粒之间相互碰撞聚集增大； (3)冲撞、磨损、挤压作用使颗粒破裂。研究制粒机制有利于控制制粒生产过程，减少批量生产中的错误，保障规模化生产以及工艺传递时成功率。目前，尚需提高的是寻找合适的分析方法分析和验证这些研究理论。以往最常使用的HPLCNUV-Vis可检测到药物含量，但是无法得到上述潜在过程的相关信息。
NIRW以不间断地在线分析湿法制粒的操作过程，详细采集此过程的有效信息，以能为粒度变化、含水量变化和药物之间相互作用等提供光谱数据，为以往的理论假设提供数据支持。
Li研究了NIR检测流化床制粒过程。以乳糖和微晶纤维索为辅料同时加入主药，流化床顶喷制粒。采集制粒过程的不同阶段代表药物粒度和主药含量变化的近红外光谱，用HPLC检测出不同阶段药物含量的一级数据，用筛分法得到不同阶段颗粒粒度数据，然后分析未经预处理的药物主成分近红外光谱，得出不同粒度颗粒对主药含量的影响。Miwa建立二元混合物湿法制粒模型。根据水分子对近红外光谱的强烈吸收分析药物制粒时的近红外光谱。将分析结果代入公式定量得出水分分布真实值，进而研究各种赋形剂对水不同的吸附能力，确定不同处方制粒时所需水量的上限与下限。Alcala透过流化床侧壁的玻璃窗口，在线采集制粒过程的近红外光谱。以干燥失重法、筛分法量和量筒测量法得到颗粒相关性质的一级数据后，利用主成分分析法处理光谱数据建立模型，偏最小二乘法建立定量模型。从而在线监测含水量、粒度分布及颗粒松密度的实时变化。Nieuwmeyer等Hartllng等也是利用NIR检测颗粒含水量，从而优化湿法制粒条件并确定制粒终点。
1.3干燥过程检测
干燥过程的条件和效率影响着终产物的质量。在有些药物的生产过程中，干燥这一操作单元甚至会成为整个生产流程的瓶颈。所以需选择一个先进的技术手段判断完整的干燥过程的终点。
药物干燥常用的几种方法有： (1)流化床干燥；(2)真空干燥； (3)微波干燥； (4)冷冻干燥；(5)热喷雾干燥。常用的判断干燥终点的技术有： (1)干燥失重法： (2)卡尔费休库仑法； (3)顶空气相色谱法㈣。这些离线分析方法均需破坏干燥过程的真空状态才, 百拇医药(孙栋 臧恒昌)
关键词：近红外光谱分析技术：过程控制；固体制剂
中图分类号：R927.1
文献标识码：A
文章编号；1672—979x(2012)03，0139一05
2004年，美国食品与药品管理局开始大力推行“过程分析技术(PAT)”理念，促使全球药品制造行业向着更具有高科技含量的生产管理方式发展。近红外光谱分析技术(N/R)以其快速、无损的特点成为PAT和参数放行的重要组成部分，是帮助制药企业实现此理念的有效工具。
, 百拇医药
近红外光谱是指介于中红外与可见光之间的电磁波，美国材料检测协会(American Society for Testing andMaterials，ASTM)将其波长定义为780~2500 nm，主要反映了c.H,O—H,N—H等含氢基团的倍频与合频吸收。NIR已广泛应用于农业、石油和烟草等行业各生产过程的分析控制。在制药领域，NIR在化学合成、晶型转换、生化工艺中也被广泛应用。目前药物固体制剂的生产过程控制大都依靠经验，很多关键技术环节对员工素质和数量要求苛刻。NIR引入药物生产，可以降低对劳动力的要求，提高工作效率和产品质量，降低生产成本。本文主要针对固体制剂中的关键单元操作，介绍NIR的应用进展。
1 NIR在固体制剂生产单元操作中的应用
1.1粉末混合过程检测
粉末混合是药物生产过程中的关键单元操作。只有将活性物质(API)与药用辅料充分混合均匀，才能保证生产质量合格的药物制剂。此操作单元在粉末直接压片和粉末直接装胶囊的技术工艺中显得尤为重要。混台过程由3种不同的运动形式综合组成： (1)扩散，即颗粒之间相互运动； (2)对流，即大量颗粒之间相互运动； (3)切变，即物料层之间重新分布。其目的是保证整个混合过程完成后，各组分的含量分布达到均一。混合时间过短或者过长，都会造成不同成分之间的混合不均匀。因此，需要有效的检测手段判断药物的混合终点并研究药物混合过程的潜在机制。
, 百拇医药
判断混合终点的传统方法，如高效液相色谱法(HPLC)、紫外可见吸收光谱法(UV-Vis)等，均需要完全停止混合操作后才能取样检测，不仅效率较低，采样破坏了混合粉末原体系的均匀度，而且只针对API检测，无法判断其他辅料的混合均匀度。NIR则克服了这些缺陷。通过安装在混合机械上的近红外光谱采集设备，连续记录不同混合时间内混合物的近红外光谱。利用计算机数学模型分析计算采集的一系列近红外光谱，得到物料混合的有关过程参数。这些参数对深入研究混合过程的潜在机制具有重要意义。
目前，已有文献利用不同的计算方法分析混合过程中采集的近红外光谱，大体可以分为两类：需要建立数学模型的定量分析方法和无需建模的定性分析方法。
移动窗口标准偏差法是较典型的无需建模的分析方法。收集药物特征区间不同时段的近红外光谱，计算标准偏差(sD)。当SD值接近零时即判定药物混合均匀。MoesN优化移动窗口标准偏差法，以药物的特征光谱区间代替全光谱区间，以相对标准偏差(RSD)代替SD计算。不仅使分析结果更加准确，而且混合物的光谱数据较易与其他检测方法所得数据比较。Ely利用NIR检测低含量药物混合的均匀度。首先将连续采集的近红外光谱转换标准正态变量，以减小药物不同物理状态的影响；然后找出药物特征区间计算药物的最低检测限，利用多元变量模型将药物的最低检测限精确到3%以内。KollerTM进行了混合均匀度定量研究实验，采集不同主药含量梯度的样品光谱，运用多元散射校正和标准正态变量对光谱优化。在定量过程中遇到近红外光谱非线性情况，运用偏最小二乘法建立计算机辅助模型，根据混合物中药物含量变化判断混合终点。Puchert发明了主成分得分距离分析法(PC-SDA)检测药物混合均匀度。在主成分分析法的基础上计算混合过程不同时间点主成分得分的欧几里得距离，以获得光谱差异小于预设值的时间窗口。利用光谱得分设置连续光谱之间SD值上限，通过差异值较小的光谱数据确定混合终点区间，并创新地利用霍特林T2统计量验证了PC.SDA。
, 百拇医药
1.2制粒过程检测
制粒过程是为了增加药物的流动性和可压性，确保药物含量均匀。不同性质的药物和制剂处方会对颗粒大小和含水量有不同的要求。
湿法制粒过程可以分成3种同时存在的不同状态：(1)药物粉末被黏合剂润湿成核； (2)颗粒之间相互碰撞聚集增大； (3)冲撞、磨损、挤压作用使颗粒破裂。研究制粒机制有利于控制制粒生产过程，减少批量生产中的错误，保障规模化生产以及工艺传递时成功率。目前，尚需提高的是寻找合适的分析方法分析和验证这些研究理论。以往最常使用的HPLCNUV-Vis可检测到药物含量，但是无法得到上述潜在过程的相关信息。
NIRW以不间断地在线分析湿法制粒的操作过程，详细采集此过程的有效信息，以能为粒度变化、含水量变化和药物之间相互作用等提供光谱数据，为以往的理论假设提供数据支持。
Li研究了NIR检测流化床制粒过程。以乳糖和微晶纤维索为辅料同时加入主药，流化床顶喷制粒。采集制粒过程的不同阶段代表药物粒度和主药含量变化的近红外光谱，用HPLC检测出不同阶段药物含量的一级数据，用筛分法得到不同阶段颗粒粒度数据，然后分析未经预处理的药物主成分近红外光谱，得出不同粒度颗粒对主药含量的影响。Miwa建立二元混合物湿法制粒模型。根据水分子对近红外光谱的强烈吸收分析药物制粒时的近红外光谱。将分析结果代入公式定量得出水分分布真实值，进而研究各种赋形剂对水不同的吸附能力，确定不同处方制粒时所需水量的上限与下限。Alcala透过流化床侧壁的玻璃窗口，在线采集制粒过程的近红外光谱。以干燥失重法、筛分法量和量筒测量法得到颗粒相关性质的一级数据后，利用主成分分析法处理光谱数据建立模型，偏最小二乘法建立定量模型。从而在线监测含水量、粒度分布及颗粒松密度的实时变化。Nieuwmeyer等Hartllng等也是利用NIR检测颗粒含水量，从而优化湿法制粒条件并确定制粒终点。
1.3干燥过程检测
干燥过程的条件和效率影响着终产物的质量。在有些药物的生产过程中，干燥这一操作单元甚至会成为整个生产流程的瓶颈。所以需选择一个先进的技术手段判断完整的干燥过程的终点。
药物干燥常用的几种方法有： (1)流化床干燥；(2)真空干燥； (3)微波干燥； (4)冷冻干燥；(5)热喷雾干燥。常用的判断干燥终点的技术有： (1)干燥失重法： (2)卡尔费休库仑法； (3)顶空气相色谱法㈣。这些离线分析方法均需破坏干燥过程的真空状态才, 百拇医药(孙栋 臧恒昌)