多西他赛的药理与临床研究(2)
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DOC作为一线药物治疗卵巢上皮癌，Ⅰ期和Ⅱ期的临床研究得以证实，DOC联合铂类药物作为一线药物治疗卵巢癌有较好的有效率，为58%～89%。而DOC联合卡铂化疗的毒副反应比DOC联合顺铂少，特别是神经毒性。Ⅲ期临床研究比较了DOC联合卡铂方案和目前作为治疗卵巢上皮癌标准一线化疗方案的紫杉醇联合卡铂方案治疗卵巢上皮癌的差别，发现两个方案有相同的有效率，分别为58.7%和59.5%，但是DOC联合卡铂化疗的神经毒性更低，所以推荐DOC加卡铂联合化疗方案作为卵巢上皮癌的一线化疗方案[1]。
DOC联合顺铂是治疗蒽环类化疗失败的复发转移性乳腺癌的有效方案，朱青山等[9]对40例蒽环类化疗失败的复发转移性乳腺癌患者，采用DOC联合顺铂治疗，DOC 37.5 mg/m2，静滴，d1、8；顺铂75.0 mg/m2静滴d1～3分次给予，每3周为1周期。结果40例患者均可评价疗效，完全缓解4例，部分缓解17例，有效率52.5%。全组共化疗152周期，无化疗相关死亡患者。
DOC联合顺铂，5-Fu治疗进展期胃癌临床获得确切疗效，邢晓静等[10]对32例进展期胃癌采用DOC联合顺铂、5-Fu方案治疗2～3周期。结果 32例CR1例，PR14例，NC10例，PD7例，总有效率(RR)为46.8%(15/32)，初治组RR为57.14%(3/7)，复治组RR为34.38%(11/25)，两组RR比较差异有统计学意义(P=0.04)。
孙传政等[11]在进行DOC单用或与顺铂联合对舌鳞癌增殖抑制作用的体内外实验研究时，发现其可显著抑制舌鳞癌的生长，展现了DOC在舌鳞癌治疗方面的前景。他们体外培养了中国人舌鳞癌细胞系Tscca,采用MTT的方法检测DOC与顺铂单药或联合对舌鳞癌细胞增殖的抑制作用；建立人舌鳞癌裸鼠动物模型，通过隔日测量肿瘤的大小和实验结束时肿瘤的重量，研究DOC单用或与顺铂联合应用在体内对舌鳞癌荷瘤鼠的肿瘤生长抑制作用。结果DOC单药对人舌鳞癌细胞增殖有抑制作用，这种抑制作用呈剂量依赖性，DOC抑制Tscca细胞增殖的IC50为0.018 μmol/L；与顺铂联合对Tscca的抑制作用得到显著增强；在体内实验中，DDP组、DOC组、DDP+DOC组的抑瘤率分别为72.6%、73.8%、94.6%，两者联用对荷瘤鼠肿瘤生长发挥了协同作用。
毛中萍等[12]用DOC联合颐养汤作为二线化疗方案，联合治疗23例局部复发和(或)远处转移中晚期鼻咽癌的患者，获得良好的效果。23例患者接受DOC 75 mg/m2，静滴1 h，每3周重复，均至少接受2个周期化疗，配合服用中药颐养汤治疗。结果CR 1例，PR 12例，总有效率56.5%。
古莫发等[13]对明确的鼻咽鳞癌肝转移瘤患者，采用DOC 75 mg/m2，静脉滴注，d1；DDP80 mg/m2，静脉滴注，d1，每3周重复化疗，每程化疗后10 d进行血常规及生化常规检查，并观察其他毒副反应，4个周期后行CT或MRI检查评价肝脏病变情况。结果1例获得完全缓解，6例部分缓解，2例病情稳定。获得较好的近期临床疗效。
DOC联合顺铂化疗激素非依赖性晚期前列腺癌的临床疗效显著，毒副反应可耐受，可作为激素非依赖性晚期前列腺癌的一种治疗方法。丁俭行等[14]对16例激素非依赖性晚期前列腺癌患者均用DOC 75 mg/m2+0.9%氯化钠注射液250 ml静脉滴注，d1；顺铂75 mg/m2+0.9%氯化钠注射液500 ml静脉滴注，d1，或者顺铂30 mg/m2+0.9%氯化钠注射液250 ml静脉滴注，d1～3，21 d为一疗程。结果16例患者中，10例患者的血PSA值降至正常水平(<5 μg/L)，4例PSA值下降超过50%，2例PSA值变化不明显，1例肝脏转移瘤由原来的7.5 cm缩小为3.2 cm、另1例由原来的6.0 cm缩小为2.8 cm。随访6～35个月，平均18.5个月，3例患者死亡，中位生存期16.5个月，疼痛缓解期平均为14.2个月，PSA值降低的稳定期平均为14.5个月。毒副反应Ⅲ度+Ⅳ度中性粒细胞减少占62.5%；恶心、呕吐占37.5%；血小板减少占6.2%，但均在可耐受的范围。
陈涛等[15]采用体外化疗敏感试验ATP-TCA系统对化疗药物疗效进行评估,利用该系统指导肝细胞癌(HCC)患者的临床个体化疗。方法：获取50个HCC手术标本,采用ATP-TCA系统评估5-Fu、丝裂霉素(MMC)、顺铂(DDP)、草酸铂(OXA)、表阿霉素(EPI)、健择(GEM)、伊利替康(CPT-11)、依托泊苷(Vp-16)和DOC化疗药物的疗效。23例HCC患者接受术后ATP-TCA指导临床化疗,同时以20例HCC患者作为对照,观察临床疗效。结果:ATP-TCA系统可评估率为90.8%，对各种化疗药物部分-强敏感率分别为DOC 46%、CPT-11 44%、GEM 36%、MMC 14%、EPI 12%、DDP 8%、Vp-16 6%、OXA 6%和5-Fu 4%；观察终点ATP-TCA组疗效指标(CR、PR、SD和PD)获得较好结果，P=0.008；观察期实验组和对照组患者死亡率差异无统计学意义，P=0.763；实验组较对照组在病情缓解率(ORR)以及手术后生存期及无疾病进展生存方面表现出明显的优势，P值分别为0.0430、0.0057和0.0045。结果显示ATP-TCA系统可以成功地应用于HCC患者。DOC、CPT-11和GEM对HCC具有较高疗效；根据体外药物敏感方案进行个体化疗，部分患者在病情缓解时间以及手术后生存期方面获益。
4药物不良反应
4.1骨髓抑制
中性粒细胞减少是最常见的副反应而且通常较严重(低于500个/mm3)，可逆转且不蓄积。
4.2变态反应
部分病例可发生严重变态反应，其特征为低血压与支气管痉挛，需要中断治疗。停止滴注并立即治疗后病人可恢复正常。
4.3皮肤反应
常表现为红斑，主要见于手、足，也可发生在臂部，脸部及胸部的局部皮疹，有时伴有瘙痒。
4.4体液潴留
包括水肿。极少数病例发生胸腔积液，腹腔积液，心包积液，毛细血管通透性增加以及体重增加。
4.5其他
可能发生恶心，呕吐或腹泻等胃肠道反应；临床试验中曾有神经毒性的报道；心血管副反应如低血压、窦性心动过速、心悸、肺水肿及高血压等有可能发生；还可发生脱发，无力，黏膜炎，关节痛和肌肉痛，低血压和注射部位反应；肝功能正常者在治疗期间也有出现转氨酶升高、胆红素升高者，其与DOC的关系尚不明确。
综上所述，多西他赛的抗肿瘤活性强于紫杉醇,并和紫杉醇没有交叉耐药，临床上用于NSCLC、乳腺癌、头颈部癌和肝癌等治疗临床获得良好效果。
[参考文献]
[1]路虹，王建东，孔为民.多西他赛作为一线用药治疗卵巢癌研究进展[J].肿瘤防治杂志，2005，12(15)：1194-1196.
[2]魏爱英，张庆柱，张捷.多西他赛诱导乳腺癌Bcap37细胞凋亡的研究[J].中华肿瘤防治杂志，2006，13(18):1384-1386.
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