非酒精性脂肪肝的治疗(2)
二氯醋酸二异丙胺是维生素B15的有效成分，具有促进胆碱合成、肝脂肪分解，抑制三酰甘油和胆固醇合成的作用。一项多中心随机双盲治疗非酒精性脂肪肝的临床研究证实，二氯醋酸二异丙胺有明显的降脂作用，有效率达67%以上，B超脂肪肝影像学检查总有效率为51.67%，无严重不良反应。
吉非罗齐是PPAR-α激动剂，通过调节脂蛋白代谢促进肝脏对脂肪酸的摄取、转运、氧化利用，保持细胞内环境脂质平衡。动物实验发现，吉非罗齐上调长链酰基辅酶A脱氢酶、酰基辅酶A氧化酶、细胞色素P450A1的表达，显著降低肝脏脂质含量，血清转氨酶的水平。然而，46例脂肪肝伴血脂升高的患者用吉非罗齐治疗后，仅血脂显著下降，肝细胞脂质沉积、炎症和纤维化并未获得改善。降脂药存在肝肾毒性及药物依赖性。磷脂是细胞膜的重要组成成分，必需磷脂通过激活磷脂依赖性脂解酶的活性，以及本身所含有的不饱和脂肪酸能够促进线粒体膜修复、肝组织中沉积的脂肪清除。125例糖尿病合并脂肪肝患者接受必需磷脂治疗，6粒/d，84 d，78例肝功能恢复正常(62.4%)，血脂及B超检查较治疗前有明显改善，长期应用未见明显不良反应。
, 百拇医药
熊去氧胆酸具有促进胆酸代谢、抗氧化、护肝和免疫调节作用。开放性临床研究表明[10]，应用熊去氧胆酸13～15 mg/(kg·d)治疗NASH 1年，多数患者丙氨酸氨基转移酶、γ谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶下降，脂肪沉积减轻。其他两项研究报道有生物化学指标的明显改善，但无组织学相关资料。但是，最近的一项长达2年的随机双盲的熊去氧胆酸治疗研究显示，治疗组与安慰剂组在肝功能恢复及组织学方面均无明显差异，未能证实熊去氧胆酸的疗效[11]。
还原型谷胱甘肽是体内重要的抗氧化物之一，对维持细胞内氧化还原平衡至关重要。动物实验证实，外源性补充还原型谷胱甘肽(阿托莫兰)可以减轻氧应激和脂质过氧化反应，减少活性氧对肿瘤坏死因子α的诱导表达，降低Bax、Caspase-3蛋白表达，增加Bcl-2、核因子κB p65表达，抑制脂肪性肝炎病理性肝细胞的凋亡，在一定程度上具有保护肝脏功能与促进肝功能恢复的作用。临床用于治疗脂肪肝患者能有效地降低转氨酶水平，促进肝功能恢复正常。维生素E具有抗氧化，抑制肿瘤坏死因子α、白细胞介素-6、白细胞介素-8的作用。治疗脂肪肝患者显示转氨酶降低，部分患者在治疗后病理检查肝组织学有所改善。
, 百拇医药
己酮可可碱(PTX)能够拮抗TNF-α，在动物实验[12]和初步临床试验[13，14]中治疗NASH取得了一定的疗效。其可能的机制为通过增加谷胱甘肽过氧化物酶的作用提高谷胱甘肽的含量，促使氧化和抗氧化机制恢复平衡，阻断了自由基的链式反应，或由于同时降低了TNF-α的水平，使肝细胞的结构、功能得到改善。我们应用PTX治疗高脂饮食所致的NASH大鼠，4周后PTX治疗组的大鼠肝脏酶学、纤维化指标及组织学炎症活动度计分与对照组比较均有显著差异，初步证实本药对大鼠NASH有一定疗效。
4中医中药治疗脂肪肝
可根据主证进行辨证施治，以减轻症状。原则是肝郁气滞型用柴胡疏肝散加减；气血瘀阻型用膈下逐瘀汤加减；痰浊内阻型用四逆散合导痰汤加减；正虚瘀结型用八珍汤合化积丸治疗。
在基础治疗无效的情况下，结合患者的主要矛盾，酌情选用相关药物辅助治疗。由于入组的标准、观察指标、试验终止时间各不相同，没有随机对照大样本的临床研究报道，故目前尚无可以推荐的治疗脂肪肝的方案。
, http://www.100md.com
[参考文献]
[1]Ludwig J，Viggiano RT，McGill DB.Nonalcoholic steatohepatitis：mayo clinic experience with a hitherto unnamed disease[J].Mayo Clinic Proc，1980，55：342-348.
[2]叶维法,钟振义.当代肝胆疾病治疗学[M].第2版.成都：四川科学技术出版社，2000.615-625.
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, 百拇医药
[5]Duseja A，Murtidharau R，Bhansali A，et al.Assessment of insulin resistance and effect of metformin in nonalcoholic steatoh epatitis a preliminary report[J].Indian J Gastmenteml，2004，23：12.
[6]Neuschwander-Tetri BA，Brunt EM，Wehmeier KR，et al.Improved nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR-gamma ligand rosiglitazone[J].Hepatology，2003，38：1008-1017.
[7]Kawaguchi K，Sakaida I，Tsuchiya M，et al.Pioglitazone prevents hepatic steatosis,fibrosis,and enzyme-altered lesions in rat liver cirrhosis induced by a choline-deficient L-amino acid-defined diet[J].Biochem Biophys Res Commun，2004，315(1)：l87-l95.
, 百拇医药
[8]Rao MS，Papredddy K，Musunmi S，et al.Prevention/reversal of choline deficiency-induced steatohepatitis by a pemxisome proliferator—activated receptor alpha ligands in rats[J].In Vivo，2002，16：145-152.
[9]lp E，Farrell G，Hall P,et al.Administration of the potent PPAR alpha agonist,Wy-14,643,reverses nultritional fibrosis and steatohepatitis in mice[J].Hepatology, 2004,39(5):1286-1296.
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, http://www.100md.com
[11]Keith D，Lindor Kris V，Kowdiey E，et al.Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis：results of a randamized trial[J].Hepatology，2004，39：770-778.
[12]Koppe Swp,Sahai A,Malladi P,et al.Pentoxifylline attenuaters steatohepatitis induced by the methionitric eholine deficient diet[J].J Hepatol,2004,41:592-598.
[13]Adama LA,Zrin CO,Angulo P,et al.A pilotrial of pentoxifylline in nonalcoholic steatohepatitis[J].Am J Gastroenterol，2004，99：2365-2368.
[14]Satapathy SK，Garg S，Chauhan R，et al.Beneficial effects of tumor necrosis factor-alpha inhibition by pentoxifylline on clinical，biochemical，and metabolic parameters of patients with nonalcoholic steatohepatitis[J].Am J Gastroenterol，2004，99(10)：1946-1952.
(收稿日期：2008-01-17)
, http://www.100md.com(程 兵 黄颖秋)
吉非罗齐是PPAR-α激动剂，通过调节脂蛋白代谢促进肝脏对脂肪酸的摄取、转运、氧化利用，保持细胞内环境脂质平衡。动物实验发现，吉非罗齐上调长链酰基辅酶A脱氢酶、酰基辅酶A氧化酶、细胞色素P450A1的表达，显著降低肝脏脂质含量，血清转氨酶的水平。然而，46例脂肪肝伴血脂升高的患者用吉非罗齐治疗后，仅血脂显著下降，肝细胞脂质沉积、炎症和纤维化并未获得改善。降脂药存在肝肾毒性及药物依赖性。磷脂是细胞膜的重要组成成分，必需磷脂通过激活磷脂依赖性脂解酶的活性，以及本身所含有的不饱和脂肪酸能够促进线粒体膜修复、肝组织中沉积的脂肪清除。125例糖尿病合并脂肪肝患者接受必需磷脂治疗，6粒/d，84 d，78例肝功能恢复正常(62.4%)，血脂及B超检查较治疗前有明显改善，长期应用未见明显不良反应。
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熊去氧胆酸具有促进胆酸代谢、抗氧化、护肝和免疫调节作用。开放性临床研究表明[10]，应用熊去氧胆酸13～15 mg/(kg·d)治疗NASH 1年，多数患者丙氨酸氨基转移酶、γ谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶下降，脂肪沉积减轻。其他两项研究报道有生物化学指标的明显改善，但无组织学相关资料。但是，最近的一项长达2年的随机双盲的熊去氧胆酸治疗研究显示，治疗组与安慰剂组在肝功能恢复及组织学方面均无明显差异，未能证实熊去氧胆酸的疗效[11]。
还原型谷胱甘肽是体内重要的抗氧化物之一，对维持细胞内氧化还原平衡至关重要。动物实验证实，外源性补充还原型谷胱甘肽(阿托莫兰)可以减轻氧应激和脂质过氧化反应，减少活性氧对肿瘤坏死因子α的诱导表达，降低Bax、Caspase-3蛋白表达，增加Bcl-2、核因子κB p65表达，抑制脂肪性肝炎病理性肝细胞的凋亡，在一定程度上具有保护肝脏功能与促进肝功能恢复的作用。临床用于治疗脂肪肝患者能有效地降低转氨酶水平，促进肝功能恢复正常。维生素E具有抗氧化，抑制肿瘤坏死因子α、白细胞介素-6、白细胞介素-8的作用。治疗脂肪肝患者显示转氨酶降低，部分患者在治疗后病理检查肝组织学有所改善。
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己酮可可碱(PTX)能够拮抗TNF-α，在动物实验[12]和初步临床试验[13，14]中治疗NASH取得了一定的疗效。其可能的机制为通过增加谷胱甘肽过氧化物酶的作用提高谷胱甘肽的含量，促使氧化和抗氧化机制恢复平衡，阻断了自由基的链式反应，或由于同时降低了TNF-α的水平，使肝细胞的结构、功能得到改善。我们应用PTX治疗高脂饮食所致的NASH大鼠，4周后PTX治疗组的大鼠肝脏酶学、纤维化指标及组织学炎症活动度计分与对照组比较均有显著差异，初步证实本药对大鼠NASH有一定疗效。
4中医中药治疗脂肪肝
可根据主证进行辨证施治，以减轻症状。原则是肝郁气滞型用柴胡疏肝散加减；气血瘀阻型用膈下逐瘀汤加减；痰浊内阻型用四逆散合导痰汤加减；正虚瘀结型用八珍汤合化积丸治疗。
在基础治疗无效的情况下，结合患者的主要矛盾，酌情选用相关药物辅助治疗。由于入组的标准、观察指标、试验终止时间各不相同，没有随机对照大样本的临床研究报道，故目前尚无可以推荐的治疗脂肪肝的方案。
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[参考文献]
[1]Ludwig J，Viggiano RT，McGill DB.Nonalcoholic steatohepatitis：mayo clinic experience with a hitherto unnamed disease[J].Mayo Clinic Proc，1980，55：342-348.
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[3]Marchesini G，Brizi M，Bianchi G，et al.Meformin in non-alcoholic steatohepatitis[J].The Lancet，2001，358：893.
[4]Uygun A，Kadayifci A，Isik At，et al.Metformin in the treatment of patients with non-alcoholic steatohepatitis[J].Aliment Pharmacol Ther，2004， 19：537-544.
, 百拇医药
[5]Duseja A，Murtidharau R，Bhansali A，et al.Assessment of insulin resistance and effect of metformin in nonalcoholic steatoh epatitis a preliminary report[J].Indian J Gastmenteml，2004，23：12.
[6]Neuschwander-Tetri BA，Brunt EM，Wehmeier KR，et al.Improved nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR-gamma ligand rosiglitazone[J].Hepatology，2003，38：1008-1017.
[7]Kawaguchi K，Sakaida I，Tsuchiya M，et al.Pioglitazone prevents hepatic steatosis,fibrosis,and enzyme-altered lesions in rat liver cirrhosis induced by a choline-deficient L-amino acid-defined diet[J].Biochem Biophys Res Commun，2004，315(1)：l87-l95.
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[8]Rao MS，Papredddy K，Musunmi S，et al.Prevention/reversal of choline deficiency-induced steatohepatitis by a pemxisome proliferator—activated receptor alpha ligands in rats[J].In Vivo，2002，16：145-152.
[9]lp E，Farrell G，Hall P,et al.Administration of the potent PPAR alpha agonist,Wy-14,643,reverses nultritional fibrosis and steatohepatitis in mice[J].Hepatology, 2004,39(5):1286-1296.
[10]Laurin J，Lindor KD，Crippin JS，et al.Ursodeoxycholic acid or clofibrate in the treatment on non-alcoholic-induced steatohepatitis：a pilot study[J].Hepatology，1996，23：1464-1467.
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[11]Keith D，Lindor Kris V，Kowdiey E，et al.Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis：results of a randamized trial[J].Hepatology，2004，39：770-778.
[12]Koppe Swp,Sahai A,Malladi P,et al.Pentoxifylline attenuaters steatohepatitis induced by the methionitric eholine deficient diet[J].J Hepatol,2004,41:592-598.
[13]Adama LA,Zrin CO,Angulo P,et al.A pilotrial of pentoxifylline in nonalcoholic steatohepatitis[J].Am J Gastroenterol，2004，99：2365-2368.
[14]Satapathy SK，Garg S，Chauhan R，et al.Beneficial effects of tumor necrosis factor-alpha inhibition by pentoxifylline on clinical，biochemical，and metabolic parameters of patients with nonalcoholic steatohepatitis[J].Am J Gastroenterol，2004，99(10)：1946-1952.
(收稿日期：2008-01-17)
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