氯胺酮在神经病理性疼痛中的应用(1)
[关键词] 氯胺酮；疼痛；神经病理性
[中图分类号] R971[文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2008)05(b)-016-02
疼痛是临床大多数疾病的共同症状，是人类共有而个体差异很大的一种感觉。国际疼痛研究协会( International Association for the Study of Pain, IASP)将疼痛定义为:与实际或潜在的组织损伤相关，或以这种损伤形式描述的一种感观和情感的不愉快体验。疼痛可以分为两种，一种是感受性疼痛，直接由伤害性刺激造成，是机体防御机制的关键组成部分，与组织损伤或炎症有关，又称为炎症性疼痛；另一种是神经病理性疼痛，IASP将其定义为“由神经系统原发损害或功能障碍所导致的疼痛”[1]，包括一系列的疼痛综合征，如复杂的区域疼痛综合征、幻肢痛、癌性疼痛、AIDS痛、三叉神经痛和带状疱疹后神经痛等。
疼痛的分子和细胞机制极其复杂。目前认为神经源性疼痛的产生机理包括外周及中枢两个方面。前者包括损伤的外周传入神经纤维的异常放电、神经元的交互混传诱发的放电及交感神经的兴奋作用等；后者包括脊髓背角神经元敏化、中枢抑制性中间神经元功能下降及脑中枢敏化等。中枢神经系统(CNS)最重要的兴奋性氨基酸(EAAs)是谷氨酸，绝大部分兴奋性突触均以谷氨酸为其递质。而谷氨酸和神经肽类物质是参与痛觉信息传递的主要递质。谷氨酸作用于NMDA、AMPA、Kainate及代谢型谷氨酸受体，其中，NMDA受体与一系列神经元损伤的级联反应相耦联。此外,细胞内Ca2+浓度增加也起着重要的作用。外周组织损伤后，CNS中兴奋性突触传递显著增加，NMDA受体被激活，胞内Ca2+浓度增加或直接激活G蛋白耦联受体，启动胞内第二信号转导系统，通过激活相应的蛋白激酶磷酸化底物蛋白，发挥病理效应。
, 百拇医药
随着对神经病理性疼痛生理机制研究的进一步深入，临床治疗神经性疼痛取得了良好的效果。目前的治疗策略主要包括药物治疗、手术和针灸治疗等。药物治疗仍是主要的治疗方法。临床上常用的药物有氯胺酮、加巴喷丁、普瑞巴林、三环类抗抑郁药、利多卡因贴剂、曲马多和阿片类物质等[2]。氯胺酮作为一种非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体的拮抗剂，在疼痛治疗中具有重要的作用[3,4]。
氯胺酮(Ketamine，KTM)是苯环己哌啶的衍生物，于1963年合成，由Domino等于1965年首次引入临床使用。氯胺酮由于具有遗忘作用，镇痛效能强，毒性较低而曾广泛应用于临床麻醉。经研究，氯胺酮能与NMDA受体，N、M胆碱能受体，阿片受体和单胺能受体起作用，达到镇痛及遗忘的效果。
1 氯胺酮与NMDA受体
氯胺酮虽然具有良好的镇痛作用，但是随着麻醉药物的不断发展以及单纯应用氯胺酮所产生的不良反应，单纯小剂量应用氯胺酮在临床麻醉上逐渐减少[5]。然而，在疼痛的治疗上，尤其是抑制谷氨酸盐与NMDA受体的结合方面，氯胺酮发挥着重要的作用。氯胺酮治疗神经性疼痛的可能机制是在神经性疼痛的发展中抑制分子水平的异常活动及神经应答(包括抑制疼痛刺激的传导以及放大过程)的同时，不影响正常的神经功能。氯胺酮通过与苯环己哌啶与NMDA受体相结合，这种结合较与其他受体(或者电压门控通道)结合的亲合力更高。在亚麻醉剂量的作用下，MNDA受体首先与氯胺酮结合从而在临床观察到其镇痛的效果。
, 百拇医药
NMDA受体的主要内源性神经递质是谷氨酸盐，谷氨酸是机体必需氨基酸之一。其可能的机制是谷氨酸盐这种兴奋性神经递质与NMDA受体结合后促使脊髓神经元的活化并产生疼痛综合征，包括内源性痛觉过敏和外源性痛觉过敏[6]。钙离子的高通透性使NMDA受体介导了细胞内钙离子浓度升高，从而导致兴奋性传导冲动。这些胞内信息传导过程是极其复杂的，总体而言，这些信号导致了蛋白激酶C的活化和一氧化氮浓度的升高，进而使其他必需氨基酸的释放增加。NMDA受体的阻断是通过镁离子电压门控通道进行的，如突触膜发生去极化(如因疼痛刺激而发生去极化)，镁离子的阻断作用消除从而发生疼痛。NMDA受体阻断剂，通过与苯环己哌啶相结合从而阻断NMDA受体，从而减轻痛觉产生前的神经传递。
2 氯胺酮与阿片受体
研究证实NMDA受体和μ受体存在共同的突触间隙，为这两种受体的相互作用提供了解剖学基础[7]。例如，应用NMDA受体拮抗剂能降低高剂量吗啡[8]和瑞芬太尼对人体的作用。而且，越来越多的证据表明NMDA受体拮抗剂(如氯胺酮)能减轻自发性神经性疼痛。然而，氯胺酮在阿片受体上的作用目前仍存在争议。
, 百拇医药
3 氯胺酮与单胺能受体
氯胺酮有激活去甲肾上腺素、5-HT和胆碱能受体的作用[9]。有学者认为，氯胺酮的麻醉作用与NMDA受体无关，而是由于其激活了单胺能抑制通路。氯胺酮作为儿茶酚胺重吸收的抑制物，使得血循环中肾上腺素和去甲肾上腺素的水平大大提高。由于这个机制的存在，在临床实验中病例常常会发生室上性心动过速迫使氯胺酮的治疗被中断。另外，即使氯胺酮的镇痛作用是由NMDR受体所介导，它在急性非感染性疼痛中的作用也应该是由单胺能抑制通路作用所产生的。
4 氯胺酮在疼痛治疗的临床应用
根据氯胺酮的药代动力学，其血浆消除半衰期是3 h。这样，用预定的剂量经过12～15 h能达到稳定的血药浓度。如果通过口服给药，80%的氯胺酮经过肝脏细胞色素P450系统转化为去甲氯胺酮。因此，其生物利用度大概为20%。去甲氯胺酮经尿排泄，其麻醉效价相当于氯胺酮的30%左右。因此，在肝功能受损的患者建议减少用药剂量。肾功能衰竭的患者可以考虑适当增加用药剂量。氯胺酮的分子量小且具有较强的亲脂性，所以容易通过血脑屏障，因此氯胺酮通常注射后在1～3 min起效。有效缓解疼痛的达峰时间仍然是个具有争议性的问题。通常，疼痛最大缓解时间是在单次静脉注射后30～60 min。然而，大多数的从业医师是在非用不可的情况下应用氯胺酮的，这些所报道的单一注射氯胺酮需要约5 d的时间才能有效控制疼痛[10]。
, http://www.100md.com
氯胺酮在起治疗效应的同时也具有心血管的不良反应，包括血压升高和快速性心律失常。神经系统的不良反应包括颅内压以及肌张力增高。认知系统的并发症通常表现为类精神疾病症状：躯体形象及心境改变、漂浮感、梦境、幻觉、谵妄和昏睡。精神症状的发生在既往有精神错乱或人格障碍的人群中尤为多见。氯胺酮很少发生呼吸抑制。长期应用氯胺酮可能影响记忆功能并导致认知功能紊乱[11]。呼吸抑制通常在合用阿片类药的情况下发生。在应用了麻醉剂量的氯胺酮后有泪液及唾液分泌增多的报道。
5 氯胺酮应用的临床指引
目前为止，尚没有一个统一的用药方案及剂量指南。目前，比较经典的方案就是间断静脉给药，每次剂量是0.25～0.50(0.60) mg/kg，每日3次[12]，有些则采用口服给药。也有些从0.8 mg/(kg·d)开始，分成几次经口服或皮下给药[13]。也有些采用连续静脉用药，不用根据体重，从100 mg/d开始应用[14]。作为选择，Prommer等采用一开始就以0.5 mg/kg的剂量静脉注射，之后30 min采用2 mg/h连续输注，不根据体重计算，直至起效[15]。Fine等认为用药剂量要从小到大，开始以0.1 mg/kg静脉注射或0.5 mg/kg皮下注射，之后每隔15分钟用量双倍追加或者每30～45分钟经皮下双倍追加，直到疼痛缓解[16]，之后以能控制疼痛的剂量继续输注。然而，这些研究结果以及目前我们所了解的该药药物代谢动力学和生物利用度等资料并不能作为临床引用的指南[17]。, http://www.100md.com(林树勇 王 忱)
[中图分类号] R971[文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2008)05(b)-016-02
疼痛是临床大多数疾病的共同症状，是人类共有而个体差异很大的一种感觉。国际疼痛研究协会( International Association for the Study of Pain, IASP)将疼痛定义为:与实际或潜在的组织损伤相关，或以这种损伤形式描述的一种感观和情感的不愉快体验。疼痛可以分为两种，一种是感受性疼痛，直接由伤害性刺激造成，是机体防御机制的关键组成部分，与组织损伤或炎症有关，又称为炎症性疼痛；另一种是神经病理性疼痛，IASP将其定义为“由神经系统原发损害或功能障碍所导致的疼痛”[1]，包括一系列的疼痛综合征，如复杂的区域疼痛综合征、幻肢痛、癌性疼痛、AIDS痛、三叉神经痛和带状疱疹后神经痛等。
疼痛的分子和细胞机制极其复杂。目前认为神经源性疼痛的产生机理包括外周及中枢两个方面。前者包括损伤的外周传入神经纤维的异常放电、神经元的交互混传诱发的放电及交感神经的兴奋作用等；后者包括脊髓背角神经元敏化、中枢抑制性中间神经元功能下降及脑中枢敏化等。中枢神经系统(CNS)最重要的兴奋性氨基酸(EAAs)是谷氨酸，绝大部分兴奋性突触均以谷氨酸为其递质。而谷氨酸和神经肽类物质是参与痛觉信息传递的主要递质。谷氨酸作用于NMDA、AMPA、Kainate及代谢型谷氨酸受体，其中，NMDA受体与一系列神经元损伤的级联反应相耦联。此外,细胞内Ca2+浓度增加也起着重要的作用。外周组织损伤后，CNS中兴奋性突触传递显著增加，NMDA受体被激活，胞内Ca2+浓度增加或直接激活G蛋白耦联受体，启动胞内第二信号转导系统，通过激活相应的蛋白激酶磷酸化底物蛋白，发挥病理效应。
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随着对神经病理性疼痛生理机制研究的进一步深入，临床治疗神经性疼痛取得了良好的效果。目前的治疗策略主要包括药物治疗、手术和针灸治疗等。药物治疗仍是主要的治疗方法。临床上常用的药物有氯胺酮、加巴喷丁、普瑞巴林、三环类抗抑郁药、利多卡因贴剂、曲马多和阿片类物质等[2]。氯胺酮作为一种非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体的拮抗剂，在疼痛治疗中具有重要的作用[3,4]。
氯胺酮(Ketamine，KTM)是苯环己哌啶的衍生物，于1963年合成，由Domino等于1965年首次引入临床使用。氯胺酮由于具有遗忘作用，镇痛效能强，毒性较低而曾广泛应用于临床麻醉。经研究，氯胺酮能与NMDA受体，N、M胆碱能受体，阿片受体和单胺能受体起作用，达到镇痛及遗忘的效果。
1 氯胺酮与NMDA受体
氯胺酮虽然具有良好的镇痛作用，但是随着麻醉药物的不断发展以及单纯应用氯胺酮所产生的不良反应，单纯小剂量应用氯胺酮在临床麻醉上逐渐减少[5]。然而，在疼痛的治疗上，尤其是抑制谷氨酸盐与NMDA受体的结合方面，氯胺酮发挥着重要的作用。氯胺酮治疗神经性疼痛的可能机制是在神经性疼痛的发展中抑制分子水平的异常活动及神经应答(包括抑制疼痛刺激的传导以及放大过程)的同时，不影响正常的神经功能。氯胺酮通过与苯环己哌啶与NMDA受体相结合，这种结合较与其他受体(或者电压门控通道)结合的亲合力更高。在亚麻醉剂量的作用下，MNDA受体首先与氯胺酮结合从而在临床观察到其镇痛的效果。
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NMDA受体的主要内源性神经递质是谷氨酸盐，谷氨酸是机体必需氨基酸之一。其可能的机制是谷氨酸盐这种兴奋性神经递质与NMDA受体结合后促使脊髓神经元的活化并产生疼痛综合征，包括内源性痛觉过敏和外源性痛觉过敏[6]。钙离子的高通透性使NMDA受体介导了细胞内钙离子浓度升高，从而导致兴奋性传导冲动。这些胞内信息传导过程是极其复杂的，总体而言，这些信号导致了蛋白激酶C的活化和一氧化氮浓度的升高，进而使其他必需氨基酸的释放增加。NMDA受体的阻断是通过镁离子电压门控通道进行的，如突触膜发生去极化(如因疼痛刺激而发生去极化)，镁离子的阻断作用消除从而发生疼痛。NMDA受体阻断剂，通过与苯环己哌啶相结合从而阻断NMDA受体，从而减轻痛觉产生前的神经传递。
2 氯胺酮与阿片受体
研究证实NMDA受体和μ受体存在共同的突触间隙，为这两种受体的相互作用提供了解剖学基础[7]。例如，应用NMDA受体拮抗剂能降低高剂量吗啡[8]和瑞芬太尼对人体的作用。而且，越来越多的证据表明NMDA受体拮抗剂(如氯胺酮)能减轻自发性神经性疼痛。然而，氯胺酮在阿片受体上的作用目前仍存在争议。
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3 氯胺酮与单胺能受体
氯胺酮有激活去甲肾上腺素、5-HT和胆碱能受体的作用[9]。有学者认为，氯胺酮的麻醉作用与NMDA受体无关，而是由于其激活了单胺能抑制通路。氯胺酮作为儿茶酚胺重吸收的抑制物，使得血循环中肾上腺素和去甲肾上腺素的水平大大提高。由于这个机制的存在，在临床实验中病例常常会发生室上性心动过速迫使氯胺酮的治疗被中断。另外，即使氯胺酮的镇痛作用是由NMDR受体所介导，它在急性非感染性疼痛中的作用也应该是由单胺能抑制通路作用所产生的。
4 氯胺酮在疼痛治疗的临床应用
根据氯胺酮的药代动力学，其血浆消除半衰期是3 h。这样，用预定的剂量经过12～15 h能达到稳定的血药浓度。如果通过口服给药，80%的氯胺酮经过肝脏细胞色素P450系统转化为去甲氯胺酮。因此，其生物利用度大概为20%。去甲氯胺酮经尿排泄，其麻醉效价相当于氯胺酮的30%左右。因此，在肝功能受损的患者建议减少用药剂量。肾功能衰竭的患者可以考虑适当增加用药剂量。氯胺酮的分子量小且具有较强的亲脂性，所以容易通过血脑屏障，因此氯胺酮通常注射后在1～3 min起效。有效缓解疼痛的达峰时间仍然是个具有争议性的问题。通常，疼痛最大缓解时间是在单次静脉注射后30～60 min。然而，大多数的从业医师是在非用不可的情况下应用氯胺酮的，这些所报道的单一注射氯胺酮需要约5 d的时间才能有效控制疼痛[10]。
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氯胺酮在起治疗效应的同时也具有心血管的不良反应，包括血压升高和快速性心律失常。神经系统的不良反应包括颅内压以及肌张力增高。认知系统的并发症通常表现为类精神疾病症状：躯体形象及心境改变、漂浮感、梦境、幻觉、谵妄和昏睡。精神症状的发生在既往有精神错乱或人格障碍的人群中尤为多见。氯胺酮很少发生呼吸抑制。长期应用氯胺酮可能影响记忆功能并导致认知功能紊乱[11]。呼吸抑制通常在合用阿片类药的情况下发生。在应用了麻醉剂量的氯胺酮后有泪液及唾液分泌增多的报道。
5 氯胺酮应用的临床指引
目前为止，尚没有一个统一的用药方案及剂量指南。目前，比较经典的方案就是间断静脉给药，每次剂量是0.25～0.50(0.60) mg/kg，每日3次[12]，有些则采用口服给药。也有些从0.8 mg/(kg·d)开始，分成几次经口服或皮下给药[13]。也有些采用连续静脉用药，不用根据体重，从100 mg/d开始应用[14]。作为选择，Prommer等采用一开始就以0.5 mg/kg的剂量静脉注射，之后30 min采用2 mg/h连续输注，不根据体重计算，直至起效[15]。Fine等认为用药剂量要从小到大，开始以0.1 mg/kg静脉注射或0.5 mg/kg皮下注射，之后每隔15分钟用量双倍追加或者每30～45分钟经皮下双倍追加，直到疼痛缓解[16]，之后以能控制疼痛的剂量继续输注。然而，这些研究结果以及目前我们所了解的该药药物代谢动力学和生物利用度等资料并不能作为临床引用的指南[17]。, http://www.100md.com(林树勇 王 忱)