慢性疾病治疗措施持续有效的充分必要条件(2)
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每当人们谈起中西医结合的时候，普遍认为在两者之间，一下子实现大块大面的整体融会是不现实的，先找到一些便于结合的点状的小问题进行结合，然后再以点带面，实现两者的全面结合才是可行的，但人们总是被难以找到恰当的结合点所困扰，这实际上反映了一个基本问题，中西医结合很可能并不是难以找到理想的结合点，而是所有的结合点都遇到了同样的困难，而人们目前尚未清楚地意识到这个共同的困难是什么。通过以上的讨论，笔者认为这个困难就是：人们对间接作用认识的不足、尴尬、统计诘难，我们不妨称这个困难为“间接作用壁垒”。
2 持续有效的充分条件
如果治疗措施在新陈代谢中诱导出能输出治疗作用的反馈循环，就有可能实现持续有效，这是实现持续有效的必要条件，但仅仅诱导出这样的反馈循环，还不是达到持续有效的充分条件。那么，实现持续有效的充分条件又是什么呢？这个问题要从反馈的基本类型谈起。
反馈在系统控制中是极其重要的控制方式，并且主要以闭环方式实现，持续有效的反馈循环就是一种闭环控制的具体方式，其模式图见图4。
尽管具体的反馈方式可以多种多样，但基本类型只有两种：正反馈与负反馈。①正反馈：由图4可知，输出治疗作用的新陈代谢环节2，除了受反馈循环的影响外，还要受到体内外环境各种各样随机干扰的影响，这些影响必然使环节2的输出产生相应的变化，表现为输出值偏离了原来的输出，这些变化通过环节3…… 1途径，最终产生作用于环节2的反馈信号，如果反馈信号加大了环节2信息输出的偏离幅度，就叫正反馈。在正反馈情况下，由于反馈的结果是使整个反馈循环的偏离幅度被放大，无论最初受到的来自体内外的干扰多么小，这种持续放大最终都会将偏离放大得超出机体的可耐受限度，导致整个反馈循环瓦解，同时也使持续有效不复存在。②负反馈：如果反馈信号减小了环节2信息输出的变化幅度，就叫负反馈。只要经历足够长的时间，负反馈总是能够消灭干扰的影响，将环节2的输出最终推回原本的状态。可见，实现持续有效的必备条件是，所诱导出的反馈循环必须是负反馈的。
还应对来自体内的各种随机影响给予足够的重视，这些影响作为对输出治疗作用反馈循环的信息输入，既可加强反馈循环，也可削弱反馈循环，前者有利于反馈循环的长期存在，后者迟早引导反馈循环消失，因此，反馈循环的形成只是持续有效的必要条件，还不是充分条件。对反馈循环只有一过性影响的因素不具有持续性，可以不考虑，只有持续存在的影响才必须考虑。既然是一种持续存在，其影响来源也与持续有效一样，必须来自机体内其他的反馈循环，只有当两个或两个以上反馈循环之间相互支持时，才能使它们都更稳定地持续存在，真正实现持续有效。可见，实现持续有效的充分必要条件是：治疗措施必须在体内诱导出相互支持的、两个或两个以上的、以负反馈为主的反馈循环，并且其中至少有一个反馈循环输出治疗作用。从理论上讲，相互支持的循环越多，所取得的疗效越稳定，持续时间越长；所有参与相互支持的反馈循环对持续有效来说，都是等价的、同样重要的，仅仅对取得疗效来说，输出治疗作用的反馈循环才略显突出。
3 持续有效的实例
例1，在图3中，当治疗作用为治疗措施的直接作用，且n=0时，治疗作用是直接作用，也是持续有效的。由于n=0，反馈循环长度为零，从信息储存方式角度讲，反馈循环长度为零的信息存储只能是静态存储，通俗地讲只能是结构改造。基因治疗对DNA结构的修改，抗生素对敏感细菌的清除，外科手术对机体结构的改造等就属于这类持续有效。
例2，当n=m时，反馈循环的长度为1，如图5所示，其特征为某级信息输出中至少有一项与药物本身的作用相同，从构效关系方面考虑，最大的可能是直接作用的某信息载体就是药物本身。生物体内广泛存在的反馈性自分泌都具有这种特征，这些分泌物若作为药物使用，只要给药途径恰当，易于取得持续性疗效。抗癌免疫疗法中有一种方法是将白细胞介素2(IL-2)注射入肿瘤引流区域的淋巴结内，这些外源性IL-2在活化淋巴细胞时，刺激淋巴细胞分泌内源性IL-2。外源性IL-2消失之后，内源性IL-2所维系的反馈循环可持续存在相当长时间，进而持续地活化大量淋巴细胞，产生较长期的疗效。由于只有1节的循环长度过短，与其他循环耦联的机会很少，因此，这种情况大多数只能实现短期的持续有效，较难达到长期的持续有效。
n取其他值时，可以得到更丰富的结果，n值越大，取得真正持续有效的可能性越大，但目前还不易找到实际应用的持续有效的例子，麻醉镇痛药的成瘾性可作为一例，但其持续存在的不是治疗作用，而是副作用(成瘾性)罢了。主动免疫也是一个典型的例证。在主动免疫中，疫苗作用于人体，通过一系列间接作用的中介，最后在体内诱导出一种特殊的持续有效反馈循环群——特异免疫的记忆细胞和(或)抗独特型抗体免疫调节网络。近年备受医界关注的RNA干扰，也是典型的含有反馈循环的持续有效技术[4]。
需注意的是，例1的结构改造本身就能使产生的新结构持续存在下去，例2则只能诱导出反馈循环的治疗措施，也只能产生短期的持续有效，要实现真正的持续有效，还需建立更稳定的信息储存单位，即相互支持的多个反馈循环。
必须强调的是，现代药理学既往研究的药理作用，大多数都是药物作用于机体代谢的某个靶点，药物的作用是点式的，并且在大多数药物的药理作用中，根本就不存在间接作用循环。在持续有效中，药物是作用于机体代谢的某个靶循环群。药物作用靶都是以物质代谢循环为基本单位的。当药物所作用靶循环的循环节缩短为≤1时，被作用的靶循环退化为靶点。因此，现代药理学是持续有效药理循环循环节最少、复杂性最小的一个子课题。当循环节缩短为1时，循环之间相互耦联、相互支持的机会大为减小，因此，那些不能引起结构激变的现代西药几乎都不是持续有效的。对于那些不能诱导间接作用循环的药物，根本就谈不上持续有效。
4 慢性疾病的稳定性
如果将持续有效的治疗措施替换成病因，则我们立刻就能得到疾病慢性化的充分条件：病因只要能在体内诱导出相互支持的、两个或两个以上的、以负反馈为主的反馈循环，并且其中至少有一个反馈循环输出症状和体征，在病因去除后，疾病就将持续稳定存在。相互支持的反馈循环越多，疾病的稳定性越强，越难治愈。必须指出，在病因诱导出的反馈循环中，真正的核心循环可能并不输出任何症状和体征，输出症状和体征的反馈循环，可以是核心循环诱导出的下级循环。
当今的西医之所以难以治愈大多数慢性疾病，主要的原因就在于，西医的病理学把大量的精力放在了对症状和体征来龙去脉的探索上。这种探索方式必然得到这样的因果关系链：症状和体征是由新陈代谢异常事件A引起的，事件A是由异常新陈代谢事件B引起的，B又是由事件C引起的……通常情况下，最终的原因会被追踪至某基因的变异，如果幸运的话，可能会在新陈代谢中发现输出症状和体征的反馈循环(人们常称其为病理性的恶性循环)。对这种研究思路来说，支持输出症状体征反馈循环的其他循环是“正常”的，因为我们也不知道它们在无疾病人群中的存在比例，无法认定它们是不正常的，它们也不产生症状和体征，因此，是不必针对它们进行任何治疗干预的。此时，即使我们有办法降低恶性循环的活动水平 ......
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