降糖药吡格列酮合成方法的比较与评价(2)
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采用乙醇或异丙醇分别替代2和14缩合反应的溶剂甲苯和下一步脑文阁缩合反应的溶剂甲苯和乙酸乙酯，可减少侧链的消除反应，减少2-乙烯基吡啶的生成，但缺点仍是钯碳催化氢化还原压力需50 kg/cm，温度需110℃，产率为66%，杂质很多，需进一步纯化，难以工业化。
钴盐催化还原的特点是需制备硼氢化钠钴配合物，或需要半咕啉，吡啶钴肟，氯吡啶钴肟，维生素B12等，也可采用铝锂氢还原双键，或用碳烷基化合成1，但所有这些方法都需要繁琐的后处理过程及高温高压的苛刻条件，收率较低，使用有毒和昂贵的试剂，工业应用受限。
总之，该法工艺路线较长，后期对主原料17消耗很大，生产成本相对较高。
方法5： 2与4-氟苯甲腈(18)在钠氢作用下得4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苯甲腈(19)，19经雷尼镍和甲酸提供氢源还原得5，产率为30%，由5按“方法4”中操作可得1[15]，见图6。
本法由5与6缩合得7，7经DMF中钯黑催化加压氢化，还原得1的收率<20%。也可用钯碳乙酸溶剂体系将7还原得1，收率<10%，杂质较多[16]，均不适合工业化。
方法6： 化合物5-乙基-2-乙烯基吡啶(20)与NBS和异丁醇于常温下反应得2-溴-1-(5-乙基-2-吡啶基)乙醇(21)，21在碳酸钾作用下脱去溴化氢得化合物5-乙基-2-(环氧乙基-2-基)吡啶(22)，22与化合物14在DMF中碳酸钾作用下生成4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-羟乙氧基]苯甲醛(23)，23与化合物16在甲醇中哌啶催化下回流反应得(Z)-5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-羟乙氧基]苯基亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(24)，24在还原剂作用下得5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-羟乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮(25)，25与三氯化磷在氯仿溶剂中常温发生氯代反应，得5-[4-[2-氯代-2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮(21)，26在金属锌作用下还原脱氯得1[17]，见图7。
该法虽然避开了侧链的消去反应，但是步骤较为冗长，不适合于工业化大生产。
2 “A+(B+C)”合成法
根据“(B+C)”片段的构建方法不同，即按照成噻唑杂环和连接反应的先后顺序，本法也可分为两类。
2.1 先成噻唑杂环后连接
方法7：对羟基苯甲醛(14)和16在哌啶作用下，缩合生成5-[(4-羟苯基)亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(27)，用甲苯蒸馏分水装置可提高收率约10%，反应时间可缩短为5 h。27经高温高压条件下钯碳催化氢化，得5-[(4-羟苯基)甲基]-2，4-噻唑烷二酮(28)，减少钯碳用量不利于27氢化反应顺利进行，降低压力到7 MPa虽也能顺利反应，但反应时间增加，副反应较多；降低反应温度，虽能减少副反应产生，但反应速度较慢，反应不完全。还可用雷尼镍[18]或硼氢化钠对27还原得28[19-20]。28成钾盐后再与磺酸酯(10a或10b)反应得1[21]，见图8。
采用该法合成重要中间体28，不仅反应步骤较少，路线较短，钯碳催化还原反应选择性较好，原料廉价易得，较高，且采用主原料和辅料对接方法，减少主原料消耗，降低生产成本，且副产物等废物污染较少，产品比较容易与反应产生的杂质相分离，可提高了纯度和质量，是环境友好的绿色方法，该法总收率为37%。催化氢化的催化剂钯碳用量虽大，成本高，但可回收，反应需在高压釜中进行，对设备要求较高，若条件许可，该法不失为一种良好的合成工艺。
2.2 先连接后成噻唑杂环
方法8： 以对羟基苯胺(29)为起始原料，通过重氮化和米尔文芳基化反应，与丙烯酸甲酯(6)反应，生成2-溴代-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(30)，α-溴代丙酸甲酯30再与硫脲反应环合得5-(4-羟基苄基)-2-亚胺基噻唑烷-4-酮(31)，31经酸水解后得28，后同“方法7”得1[22]。
该法所用原料均为常用试剂，但3步反应总收率仅约10%，推测收率低的原因可能是由于酚羟基的影响所致[22]。文献[23]报道了类似的合成方法，但所用原料对香叶基氧基苯胺或对叶绿基氧基苯胺需经两步合成，且试剂价格较贵，不适用于大量合成。
方法9： 以对甲氧基苯胺(32)为起始原料，用亚硝酸钠及氢溴酸重氮化后，与丙烯酸甲酯(6)进行米尔文芳基化反应得到2-溴-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(33)，33与8缩合得2-亚氨基-5-(4-甲氧基苄基)噻唑烷-4-酮(34)，34经酸解得5-(4-羟基苄基)-2，4-噻唑烷二酮(28)，总收率为20.4%[24]，由28按“方法7”操作得1，见图10。
该法是在“方法8”基础上，采用甲基化试剂32替代29，原料结构看似复杂，但32稳定性较好，中间体34在40%HBr中加热回流，反应过程中甲氧基和亚胺基分别转化为羟基和酮基，两步反应“一锅法”进行，操作简便。另外，28还可直接从水溶液中析出，大大简化产品的纯化方式。
方法10： 酪氨酸(35)经HBr重氮化并与丙烯酸作用，生成2-溴-4-羟基苯丙酸(36)，36与8反应得5-[(4-羟基苯基)甲基]-2-亚氨基-4-噻唑酮(22)，22经酸性水解得5-[(4-羟基苯基)甲基]-2，4-噻唑烷二酮(28)[25-27]，由28后按“方法7”操作得1，见图11。
该法采用酪氨酸为起始原料，但原料同样是容易氧化的酚羟基化合物，产率较低，不适合工业化生产。
3 结论
在对上述吡格列酮十种合成方法的基本步骤和特点进行分析基础上，可知“方法7”是一种汇聚式合成工艺，其总反应步骤较少，终产物收率较高，对环境较为友好，比较适合现代化工业化生产。
[参考文献]
[1]方玲.新的胰岛素增敏剂——吡格列酮[J] ......
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