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编号:12124662
喹诺酮类药对常见病原菌耐药变迁与耐药机制初探(2)
http://www.100md.com 2011年2月15日 黄小玲1,林渡娣1,杨春燕1,黄福新 袁慧文
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    参见附件(2762KB,3页)。

     1.2.2 药敏试验方法采用纸片琼脂扩散法。选药规则、试验方法、判读标准和质控要求均根据美国临床实验室标准化研究所(CLSI)文件的规定。

    1.3 统计学处理

    采用WHONET-5软件,按照CLSI文件规定的折点判定耐药(R)、中介(I)和敏感(S)。

    2 结果

    以临床分离的4 060株为试验菌株,其中G+球菌1 125株,占27.71%;G-杆菌2 935株,占72.29%。喹诺酮类药对临床常见病原菌的耐药性变迁见表1、2。

    3讨论

    依据4种喹诺酮类药对常见G+和G-菌4 060株耐药性的监测结果,可见喹诺酮类药连年广泛使用造成致病菌耐药性增强的趋势明显。这与“专家共识”一致[1]。

    表1数据表明:3年动态监测结果,MRSA和MRCNS对环丙沙星的耐药率分别超过95.0%和70.0%,对左氧氟沙星分别超过70.0%和45.0%,对加替沙星分别超过60.0%和30.0%,对西沙星分别超过40.0%和25.0%,即其耐药性为环丙沙星>左氧氟沙星>加替沙星>莫西沙星,这与文献报告基本一致[2]。鉴于环丙沙星已高度耐药,建议今后不再作为治疗MRSA和MRCNS的首选用药,第四代的加替沙星和莫西沙星则仍可选用。对MSSA和MSCNS,实验的4种喹诺酮类药连年耐药性仍低于20.0%,即使环丙的耐药性21.6%,仍可作为治疗用药。

    表2数据表明:对于大肠埃希菌的耐药性稍高。环丙沙星的耐药率:不产ESBLS和产ESBLS的大肠埃希菌3年来分别超过60.0%和75.0%,应慎重用药。对克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、阴沟肠杆菌及铜绿假单胞菌等耐药性连年有增加趋势,但仍在45.0%以下,临床上还可适当选用。特别是环丙沙星仍可用于铜绿假单胞菌感染的治疗,因为环丙沙星与莫西沙星一样与β-内酰胺类药有协同作用[3]。

    目前学者研究喹诺酮类药的耐药机制,主要有如下几点:① 细胞内药物累积浓度降低:细菌通过改变外膜的一种蛋白——OmpF蛋白改变胞膜的通透性减少喹诺酮类药物进入细菌体内,使细胞内药物浓度累积降低[4],常与外排泵机制共同作用引起耐药。外排泵系统广泛分布在细胞膜上,维护细胞正常生理功能。当这些外排泵蛋白基因突变或其编码外排泵过度表达(亢进)时,胞内的药物选择或非选择地排出细胞外,使菌体内药物浓度降低而形成耐药。②药物作用的靶酶或靶位点的突变:喹诺酮类药作用机制是干扰细菌细胞的DNA复制。细菌对其耐药的靶位点改变常在细菌染色体编码的DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ的基因突变,这些基因通常被称做gyrA、gyrB、parC和parE,又称喹诺酮类耐药决定区(The quinolone resistance-determining regions, QRDRs)[5]。对革兰阴性菌(如大肠埃希菌等)gyr A 的突变最常见,其次是gyrB,对革兰阳性菌(如金葡萄、肺炎链球菌)主要是拓扑异构酶Ⅳ的改变,且parC的改变比parE更常见。不同的喹诺酮类药其结构不同,结合靶点也各异,以肺炎链球菌为例,左氧氟沙星主要与编码拓扑异构酶Ⅳ的parC靶位结合,而第四代新氟喹诺酮药莫西沙星则由于其分子结构优化(其母环8位有甲氧基,7位上为二氮杂环取代)可同时作用于编码拓扑异构酶Ⅱ和拓扑异构酶Ⅳ的parC和gyrA靶位,故细菌在其中一个靶位发生突变时其仍可保持一定活性[5]。③质粒介导耐药: Martinez等[6]在美国1株肺炎克雷伯菌(UAB1)中发现1个质粒PMG252,经传递后接合,对萘啶酸和环丙沙星的耐药性增加(MIC分别为4→32mg/L;0.008→0.25mg/L),这就是质粒介导耐药。质粒中的gnr基因与喹诺酮类药物耐药性密切相关,其基因编码是一个由218个氨基酸组成的重复性五肽蛋白质qnr,而这个qnr蛋白可与DNA旋转酶及拓扑异构酶Ⅳ结合,这对喹诺酮类作用靶位具有保护作用,使细菌呈现一定程度的耐药性[7]。

    由于喹诺酮类药的耐药现象越来越严重,临床上不能只根据药敏试验的MIC数据选药,迫使人们根据其PK/PD参数,优选药物及给药剂量。以减少细菌耐药的发生。目前推荐喹诺酮类药每天1~2次给药方案,以达到临床最佳效果。研究显示,莫西沙星每天1次给药400 mg,AUC/MIC达148~240、Cmax/MIC为18,这样在有效杀菌的同时可以预防耐药产生[8]。

    [参考文献]

    [1]“专家共识”编导组.喹诺酮类抗菌药在感染病治疗中的适应证及其合理应用:专家共识[J].中国感染与化疗杂志,2009, 9(2):81-88.

    [2]Malakhova MV, Veresh chagin VA, Govorun CM, et al. MALDI-T of mass-spectrometry in analysis of genetically determined resistance of streptococcus pneumoniae to fluoroquinolones[J]. Antibiat Khimiater, 2007,52(1-2):10-17.

    [3]Kanellakopoulou K, Sarafis P, Galani I, et al. In vitro synergism of beta-lactams with ciprofloxacin and moxifloxacin against genetically distinct multidrug-resistant isolates of pseudomonas aeruginosa [J] ......

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