1-己胺甲酰基-5-氟尿嘧啶制备工艺改进
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[摘要] 目的：探讨1-己胺甲酰基-5-氟尿嘧啶的合成并进行工艺改进。方法：以尿素为起始原料，经过醇解、氨解、热分解、最后缩合得到目标产物，反应过程采用薄层层析进行监控。结果：该反应总收率为83.4%。目标产物经紫外光谱、红外光谱、核磁共振及元素分析确证了其化学结构。结论：改进后的工艺原材料价廉易得，反应条件温和，溶剂可回收循环利用，环境污染小，适合工业化生产。
[关键词] 1-己胺甲酰基-5-氟尿嘧啶；尿素醇解；异氰酸己酯；5-氟尿嘧啶；化学合成
[中图分类号] R914.5[文献标识码] A[文章编号] 1673-7210(2011)03(c)-062-02
Improvent of synthesis process for 1-hexylamine formyl-5-fluorouracil
FANG Huizhen, JIN Qingping, YANG Jianguo, HUANG Weilian
Department of Drug Development, Zhejiang Jinhua Conba Bio-Pharm. Co., Ltd., Jinhua 321016, China
[Abstract] Objective: To improve the synthesis 1-hexylamine formyl-5-fluorouracil. Methods: 1-hexylamine formyl-5-fluorouracil was high effectively synthesized from Urea by alcoholysis with methanol followed by aminolysis with n-hexylamine and by condensation with 5-Fu. Results: The overall yield was 83.4%. The chemical structures of target product were characterized by UV, IR, NMR and element analysis. Conclusion: This synthetic route is simple and suitable for industrialized production with lower cost, lower pollution and higher yield.
[Key words] 1-hexylamine formyl-5-fluorouracil; Urea alcoholysis; n-hexylisocyanate; 5-Fu; Condensation
[通讯作者]方惠珍(1970-)，女，浙江金华人，本科学历，药学专业，中级工程师，项目经理，从事药物合成研究。
5-氟尿嘧啶及其衍生物的合成是抗肿瘤药物中最活跃的领域之一，其中，1-己胺甲酰基-5-氟尿嘧啶是20世纪80年代初开发的氟尿嘧啶第三代产品，属于嘧啶类抗代谢口服抗肿瘤药，该药抗瘤范围广、治疗指数高、毒性低等优点，尤以直肠癌的有效率较为突出，是抗瘤医药市场上的一支奇葩[1]。
关于1-己胺甲酰基-5-氟尿嘧啶的合成方法，文献[2]由5-氟尿嘧啶和光气作为起始原料，该方法使用了剧毒的光气作酰化剂，毒性大且易对环境造成危害；文献[3]以庚酸酯与水合肼作为起始原料，该方法使用的水合肼毒性较大，收率也较低(总收率为63.4%)；文献[4]中使用了叠氮化钠，碰撞易发生爆炸，危险程度高。这些合成路线使用了大量的溶剂，周期长，操作繁琐，不易大量生产。
本文参考文献[5]进行适当的改进，在氯化锌催化下用尿素、甲醇进行醇解反应，与正己胺取代反应“一锅法”制得中间体2，再与5-氟尿嘧啶反应得到3，总收率为83.4%。合成路线见图1。
1 仪器与试剂
WRR型熔点仪(上海精密仪器仪表有限公司)，2400‖元素分析仪(PerkinElmer公司)；AVANCE AV-300核磁共振波谱仪(BRUKER公司)；Avatar 360型傅里叶变换红外光谱仪(KBr压片，Nicolet公司)；所用试剂均为分析纯。
2 方法与结果
2.1异氰酸己酯(2)的制备
反应釜中加入尿素(1)(12.0 g，0.2 mol)、甲醇(480.0 ml，12.0 mol)、无水氯化锌(16.2 g， 0.12 mol)、嘧啶(63.0 ml，0.8 mol)，升温至160℃，控制压力为0.3 Mp，保温反应搅拌1.5 h，反应结束后，冷却并减压反应釜，加入正己胺(13.6 g，0.134 mol)，温度上升至120℃，恒温反应3 h，抽滤，滤液常压蒸去溶剂后，再减压蒸馏得到15.2 g有刺激性气味的无色液体异氰酸己酯(2)，收率为89.1%(文献值[5]：75.0%)。bp：162℃(文献值[5]：162℃)。IR(KBr)，σ/cm-1：2 959.3，2 932.2，2 864.9，2 270.7，1 466.2，1 356.2，729.1。元素分析理论值(%)：C 66.10，H 10.30，N 11.01；实测值(%)：C 66.17，H 10.35，N 10.99。
2.2 1-己胺甲酰基-5-氟尿嘧啶(3)的制备
将5-氟尿嘧啶(7.8 g，0.06 mol)、异氰酸己酯(2)(11.4 g，0.09 mol)、嘧啶30 ml、少量DMAP混合，于95℃下反应2 h。反应结束后，蒸除大部分嘧啶，冷却至20～25℃后往剩余物中加入30 ml乙醇，冰浴降温至0～5℃析出产物，过滤，14.7 g粗品再用62.6 ml 95%乙醇重结晶，得到14.4 g白色晶体1-己胺甲酰基-5-氟尿嘧啶(3)，收率为93.6%(文献[4] 91.0%)；mp 110℃(文献值[4]：110～111℃)；IR(KB r)σ/cm-1：3 323，2 925，1 732，1 687，1 665，1 510，1 347，1 272，1 089，770。1H NMR(CDCl3)δ：9.57(b，1H，N3-H)；9.08(b，1H，N3-H)；8.59(d，J=6.6 Hz，1H，C6-H)；3.47(q，2H，C9-H)；1.37(m，8H，C10～13-H)；0.94(t，3H，C14-H)。元素分析理论值(%)：C 51.44，H 6.38，N 16.38；实测值(%)：C 51.39，H 6.36，N 16.35。MS (m/z)：257[M+]。
2.3 结果 ......
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