硫酸氢氯吡格雷有关物质的合成(1)
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[摘要] 目的：对硫酸氢氯吡格雷质量检测中有关物质进行合成。方法：通过水解、缩合、拆分等一系列合成反应分别制备得到有关物质A,B,C。结果：得到的产物经HNMR、CNMR、红外光谱、元素分析、高分辨率质谱等检测，结果符合要求。结论：得到的有关物质可作为硫酸氢氯吡格雷质量研究的杂质标准品。
[关键词] 硫酸氢氯吡格雷；有关物质；标准品
[中图分类号] R914.5[文献标识码]A[文章编号]1673-7210(2011)04(b)-030-02
Clopidogrel bisulfate synthesis of related substances
HUANG Weilian, JIN Qingping, YANG Janguo, FANG Huizhen
Zhejiang Jinhua CONBA Bio-pharm.Co.,Ltd., Jinhua 321016)
[Abstract] Objective: To synthesize related substances in the quality control of clopidogrel bisulfate.Methods: Related substances of A, B, C were prepared through a series of synthetic reaction such as hydrolysis, condensation, the resolution and so on. Results: The testing results of the obtained products by HNMR, CNMR, IR, elemental analysis, high resolution mass spectrum were in accord with the requirement. Conclusion: The obtained products can be used as the impurity standards for the quality study of clopidogrel bisulfate.
[Key words] Clopidogrel bisulfate; Related substances; Standard sample
硫酸氢氯吡格雷(clopidogrel hydrogen sulfate，1)，化学名为(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯硫酸氢盐，是一种口服的强效抗血小板聚集药物，用于治疗冠状动脉、外周血管及脑血管疾病[1]。2001年在中国上市。2007年，居全球最畅销药品排行榜第二位[2]。
美国药典(USP31)收载了原料药1，其质量标准中的有关物质项需定量检测，对1检测时需采购有关物质作为标准品，而且价格高(目前市场价为4万元/组，10 mg/瓶)，因此检测1成本较高。笔者参考有关文献[3-5]，其合成路线较长、繁琐，故自行设计合成杂质A、B 、C，具体的化学名称如下：A：(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸盐酸盐(2)，B：α-(2-氯苯基)-4，5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯盐酸盐(3)， C：(-)-(R)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯硫酸氢盐(4)。化合物1~4的结构式见图1。
参考硫酸氢氯吡格雷的多种合成方法[6]，由于 A是水解产物，依据文献[7]我们将化合物1用氢氧化锂水解得到。B是原料带进来的合成中间体，是位置异构体，以3-噻吩乙醇为原料合成得到。C是1的对映异构体，以邻氯苯甘氨酸为原料，用D-酒石酸拆分，经Mannich反应生成4。
1 化合物(2)的合成(图2)
在500 ml反应瓶中投入1(50 g，0.119 mol)，LiOH·H2O(30 g，0.714 mol)，甲醇160 ml和水150 ml，升温至50℃保温约2 h，TLC[展开剂：乙酸乙酯∶石油醚=2∶1]判断终点。浓缩甲醇，加水200 ml，乙酸乙酯200 ml，用盐酸调pH6，分液，干燥，过滤，浓缩至干，加丙酮100 ml，用盐酸调pH2~3，搅拌1 h，过滤，真空干燥得白色固体227.2 g。mp195～197℃，含量99.8%(用USP标准品标定)，[α] +63.5°，HNMR(CDCL3):δ3.06(t，J=4.0 Hz，2H，CH2)，3.31～3.40(m，2H，CH2)，4.41(s，2H，CH2)，5.24(s，1H，CH)，6.67(d，J=4.0 Hz，1H，CH)，7.16(d，J=4.0Hz，1H，CH)，7.28～7.33(m，2H，CH×2)，7.44(d，J=4.0 Hz，1H，CH)，7.75(d， J=8.0Hz，1H，CH)，12.34(s ......
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