卡维地洛制备工艺改进研究(1)
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[摘要] 目的：研究卡维地洛的合成并进行工艺改进。方法：以4-羟基咔唑为起始原料，经过缩合、氢解脱除苄基得到目标产物，反应过程采用薄层层析进行监控。结果：该反应总收率为48.3%。目标产物经红外光谱、核磁共振及元素分析确证了其化学结构。结论：改进后的工艺，反应条件温和，质量和收率有较大的提高，环境污染小，适合工业化生产。
[关键词] 4-羟基咔唑；卡维地洛；缩合反应；脱苄基反应
[中图分类号] R914.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2011)06(c)-076-02
Improvent of synthesis process for carvedilol
FANG Huizhen, SONG Xuying
Department of Drug Development, Zhejiang Jinhua Conba Bio-Pharm. Co. Ltd., Jinhua 321016, China
[Abstract] Objective: To study and improve the synthesis of carvedilol. Methods: Carvediol was high effectively synthesized from 4-hydroxy carbazole by condensation with epichlorohydrin, N-[2-(2-methoxy-phenoxy)ethyl]benzylamine; debenzylated by catalytic hydrogenation. Results: The overall yield was 48.3%. The chemical structures of target product were characterized by IR, NMR and element analysis. Conclusion: This synthetic route is simple and suitable for industrialized production with lower cost, lower pollution and higher yield.
[Key words] 4-hydroxy carbazole; Carvedilol; Condensation; Debenzylated
卡维地洛(Carvedilol)，化学名为1-(9H-咔唑-4-氧基)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基氨基]-2-丙醇，为一种新型α、β受体阻滞剂，具有治疗充血性心力衰竭和高血压双重作用的抗肾上腺素药物。该药由罗氏公司研发成功，1991年首次上市。卡维地洛在β受体阻滞剂中占有举足轻重的位置，和其他β-受体阻滞剂相比，具有降压迅速、持续时间长、副作用小[1]、抗氧化、抗细胞增殖和拮抗内皮素的作用[2]。
关于卡维地洛的合成，文献报道得比较少，文献[3-5]是4-(2,3-环氧丙氧基)咔唑与胺缩合反应生成目标产物卡维地洛，该工艺极易产生二杂质，每步需重结晶，所得产物质量和收率不高。
本文在文献[6-7]的基础上进行工艺改进，为了减少二杂质的产生， 2先与带有保护基团的N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]苄胺反应生成3，3在钯炭的氢化下脱除保护基团，反应后的体系用2 mol/L盐酸酸化成盐酸盐，再用10%碳酸钠水溶液中和得到纯度较高的目标化合物4，总收率为48.3%。
其合成路线如下：
1 材料与方法
1.1 仪器与试剂
WRR型熔点仪(上海精密仪器仪表有限公司)，2400‖元素分析仪(PerkinElmer公司)；HSGF254薄层层析硅胶板(烟台市芝罘黄务硅胶开发试剂厂)，ZF-I型三用紫外分析仪(上海顾村电光仪器厂)，Avatar 360型傅里叶变换红外光谱仪(KBr压片，Nicolet公司)；试剂均为分析纯。
1.2实验部分
1.2.1 4-(2,3-环氧丙氧基)咔唑的制备(2) 反应瓶中加入(1)(18.3 g，0.1 mol)、1,4-二氧六环(170.8 ml，2.0 mol)、1 mol/L氢氧化钠水溶液(111 ml)、环氧氯丙烷(74.5 ml，0.95 mol)，搅拌，加热至(45±2)℃，反应2.5 h，冷却至室温后加入水(373.5 ml，20.75 ml)，用氯仿(333 ml，4.13 mol)分三次提取，有机层用水洗至pH 7，分出有机层减压浓缩至干，往残余物中加入乙醇(150 ml，2.58 mol)，冷却至0~2℃搅拌30 min，抽滤，得到(2)13.9 g，收率58.1%，mp130~132℃。
1.2.2 N-苄基卡维地洛的制备(3) 将(2)(100 g、0.42 mol)、500 ml水加入反应瓶中，室温搅拌下依次加入碳酸钾(112 g、0.81 mol)、N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]苄胺(140 g、0 ......
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