河豚毒素软胶囊的制备工艺及其药效学研究
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[摘要] 目的 研究河豚毒素软胶囊的制备工艺。 方法 通过单因素考察确定河豚毒素软胶囊的处方及工艺，并通过小鼠热板法考察河豚毒素软胶囊的镇痛作用。 结果 最佳制备条件：司盘80为增溶剂，维生素E为抗氧化剂，尼泊金乙酯为防腐剂，搅拌时间为90 min，明胶∶甘油∶水=1.0∶0.3∶1.0。 结论 制备的TTX软胶囊具有良好的镇痛作用。
[关键词] 河豚毒素；软胶囊；热板法；制备
[中图分类号] TQ460.6 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2012)01(b)-122-02
Study on preparation procedure and pharmacodynamics of Tetrodotoxin Soft Capsule
ZHOU Fuqiong1 ZHAO Jihong2 LI Wei1 BIAN Huimin1 CHEN Jun1 MENG Qinghai1
1.Nanjing University of Chinese Medicine, Jiangsu Province, Nanjing 210029, China; 2.Jiangsu Jingjia Pharmaceutical Co. Ltd., Jiangsu Province, Taizhou 225300, China
[Abstract] Objective To study on the preparation of Tetrodotoxin Soft Capsule. Methods Single-factor was studied to optimize the formulation and technology. Hot plate experiment in mice was used to evaluate the analgesic activities of tetrodotoxin soft capsule. Results The best preparation conditions contained that, solubilizer was Span 80, antioxidant was Vitamin E, and preservative was Ethylparaben. The stirring time was 90 minutes, and gelatin ∶ glycerol ∶ water = 1.0 ∶ 0.3 ∶ 1.0. Conclusion Tetrodotoxin Soft Capsule is prepared successfully with good analgesic activities.
[Key words] Tetrodotoxin; Soft Capsule; Hot plate experiment; Preparation
河豚毒素(tetrodotoxin，TTX)是一种钠离子通道阻断剂，其毒性虽强，但具有良好的镇痛作用，可以缓解多种钝痛及锐痛，且不产生依赖性，还可用于晚期癌症止痛[1]。软胶囊是现代化新剂型，可提高药物稳定性，相对用药剂量准确，吸收速度优于传统剂型，药物的生物利用度较高[2]。因此，本实验对TTX软胶囊的处方及制备工艺进行单因素考察，并对其药效进行了初步考察。
1 仪器与试药
1.1 仪器
YLS-6A智能热板仪(山东省医学科学院设备站)，DF-101K磁力搅拌器(南京科尔仪器设备有限公司)。
1.2 试药
TTX(江苏泰州市康特生物工程有限公司，批号：000426)，司盘(司盘20、司盘60、司盘80，国药集团化学试剂有限公司)，紫苏籽油(大连圣基生物制品有限公司)，柠檬酸(国药集团化学试剂有限公司)，柠檬酸钠(昆山金城试剂有限公司)，尼泊金乙酯(上海凌峰化学试剂有限公司)，维生素E(南京立业制药有限公司)，吲哚美辛(山西云鹏制药有限公司，批号：H14020771)。
1.3 动物
雌性ICR小鼠，清洁级，体重18~22 g，由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供，动物质量合格证号：SCXK(沪)2007-0005。
2 方法与结果
2.1 制备工艺的研究
2.1.1 增溶剂的选择及用量 选用3种增溶剂(司盘20、司盘60、司盘80)，每种增溶剂配制5份，其体积按照软胶囊内容物体积的0.10%、0.15%、0.20%、0.25%、0.30%配制，置于磁力搅拌器中在60℃条件下搅拌，向其中加入蒸馏水，直至搅拌1 h水滴仍无法消失为止，记录此时加入水的体积。由于司盘60所制得的油溶液流动性较差，故只考察司盘20与司盘80的增溶效果。结果表明，司盘80的增溶效果较好，故选择司盘80作为增溶剂，用量为内容物体积的0.20%。见图1。
图1 不同增溶剂对水的增溶曲线
2.1.2 抗氧化剂、防腐剂的选择及用量 配制软胶囊内容物，每个处方含有不同量的维生素E(VE)和尼泊金乙酯，平行两份样品，按照《中国药典》2010版附录ⅪⅩ C“原料药稳定性试验指导原则”，将各样品置于密封具塞试管，并置于恒温箱，在60℃条件下放置10 d，于第0天、第5天和第10天取样，测定过氧化值。结果表明，未加抗氧化剂和防腐剂的处方，过氧化值增幅明显；当VE用量为1.0%、尼泊金乙酯用量为0.2%时，过氧化值较低，故最终确定VE用量为1%，尼泊金乙酯用量为0.2%。见表1。
表1 维生素E、尼泊金乙酯的用量对软胶囊内容物过氧化值的影响
2.1.3 搅拌时间的选择 配制3份TTX酸水溶液，方法为精密称取1 mg TTX，用0.2 mL柠檬酸缓冲液(pH=5)溶解，得TTX酸水溶液。分别加入到3个装有1 mL司盘80的烧杯中，在60℃条件下搅拌，经过不同时间后加入一定体积的紫苏籽油，即得TTX紫苏籽油溶液，静置过夜，观察油溶液是否分层。结果显示，当搅拌时间为90 min时，所得的TTX紫苏籽油溶液澄清，未出现分层，故确定搅拌时间为90 min。
2.1.4 囊壳处方选择 囊壳处方采用软胶囊常用的明胶-甘油-纯化水配方，明胶、甘油与水的用量比为1.0∶0.3∶1.0[3-6]。
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