近十年肿瘤坏死因子与系统性红斑狼疮的相关研究(2)
多个国家还就肿瘤坏死因子受体Ⅱ196位点基因多态性与SLE是否有关做了研究。中山大学附属一院肾内科，卫生部肾脏病临床研究重点实验室利用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RnP)方法检测了106例SLE和119例健康中国汉族人TNFRⅡ196位的基因型。结果表明，SLE患者的TNFRⅡ196R等位基因出现频率明显高于健康汉族人对照组，并由此得出携带有196R等位基因的个体其发病后更加危险[11]。此前，有外国研究[12]表明196R等位基因与高加索人家族性遗传的类风湿性关节炎相关联，由此推得TNFRⅡ196R等位基因可能是自身免疫性疾病的易感基因。
3 可溶性受体sTNFRs
TNF-α作为促炎细胞因子，其发挥作用需要与可溶性受体sTNFR1和sTNFR2结合。王晓燕等[13]研究发现，SLE患者血清中TNF-α、sTNFRs表达水平均高于健康人，提示这两项指标可能与SLE疾病的发展和发生有关。dsDNA抗体对诊断SLE有较高的特异性，且与SLE的活动相平行，并可作为治疗的估价。研究检测dsDNA抗体阳性和阴性时，发现TNF-α及sTNFRs表达水平在阳性组明显高出阴性组，由此得出TNF-α及sTNFRs可能由抗dsDNA抗体进行介导，产生免疫反应，从而导致由SLE形成的肾损害。
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张开明等[14]对sTNFRs的作用作了更为具体细致的推测。其采用PBMC培养发现SLE患者血清中sTNFRⅠ与sTNFRⅡ水平有高度的正相关性，同时两者在患者体内含量明显高于正常人。但此两者和临床症状评分与TNF-α的血清水平增高却显示无明显平行关系。此外还发现sTNFRs/TNF-α增大时，前者对后者有抑制和阻断作用；当两者比值减小时，前者对后者有稳定和协同作用。由于SLE患者的两者比值有异常，且sTNFRs增高，故在sTNFRs对TNF-α呈抑制和阻断作用。
4 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体TRAIL
细胞凋亡信号向下传递是通过死亡配体与细胞表面TNF-ɑ受体家族结合的方式进行。游弋等[15]在探求SLE患者CD4+、CD8+淋巴细胞caspase-3及TRAIL受体的表达的过程中发现，死亡受体TRAIL-R1及TRAIL-R2在肿瘤细胞和正常细胞中的表达明显差异，在正常细胞中高度表达，而在肿瘤细胞中几乎不表达。正常细胞中的诱骗受体竞争性结合TRAIL，从而使正常细胞逃避凋亡诱导配体的杀伤。该研究将caspase-3的表达作为凋亡的信号标志并检测TRAIL受体的表达情况，结果表明TRAIL的异常表达可能是SLE患者T淋巴细胞凋亡异常的重要机制。此外，You等[16]还采用反转录PCR来分析正常人与SLE患者的CD4+和CD8+T细胞的caspase-3和TRAIL受体的表达情况，结果发现SLE患者的CD8+T细胞中的caspase-3和TRAIL-R2显著高于正常水平，而且其表达与SLE病情活动有较强关联。由此得出在SLE疾病中，TRAIL-R2信号通路可能有助于T细胞凋亡。
, 百拇医药
朱芸等[17]利用流式细胞术检测SLE患者外周血淋巴细胞TRAIL表达水平，结果发现SLE组治疗前的TRAIL水平显著高于健康组，活动期治疗前后其水平下降明显。由此反应出TRAIL与SLE疾病可能有某种理化联系，同时存在TRAIL水平越高，SLE患者细胞凋亡越明显，SLE疾病越活跃的关联性。
5 临床治疗
李平等[18]对同期收治的66例系统性红斑狼疮(SLE)患者随机分组，均口服泼尼松治疗，观察组另加耳穴压豆。结果显示，两组血清IL-2、TNF-α、IL-6水平及SLEDAI积分在治疗后均有显著变化，其中观察组血清的TNF-α水平和SLEDAI积分都明显低于对照组。由此认为耳穴压豆法治疗SLE疗效显著。梁小红[19]在运用白芍总苷(TGP)治疗SLE时发现，SLE患者通过常规临床治疗和加用TGP治疗后TNF-α水平逐渐下降，且比常规治疗组下降更明显，提示TGP能更有效地抑制TNF-α的表达，抑制免疫反应，并且可能有助于缩短病程。张广中等[20]对52例SLE患者给予养阴益气解毒方配合糖皮质激素治疗，发现SLE患者在治疗前的TNF-α含量与IL-6含量均有明显上升；经过12周对症治疗后，观察到患者的IL-6含量明显下降，TNF-α含量也显著下降。由此可得出养阴益气解毒法对SLE患者的免疫功能紊乱具有调节作用。
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6 问题与展望
TNF与SLE之间的关系，目前研究较多的是TNF-α，而TNF-β的相关研究则较少。对于TNF在血清中的含量高低与SLE的关系，国内外有很多不同的实验结论。但临床仍旧推荐运用其在血清中的含量来判断SLE的治疗效果。TNF的基因多态性与SLE的关系，主要是TNF-α、TNF-β等位基因方面的研究，但其具体的作用机制仍待进一步探究。可溶性受体则主要以sTNFR1和sTNFR2这两种为主要研究方向。至于TRAIL对SLE的影响，例如TRAIL受体信号通路的具体机制，尚且研究不多，有待继续开发。
[参考文献]
[1] 雷贞莉.31例系统性红斑狼疮血清TNF-α分析[J].成都医药，2003，29(6)：341.
[2] 张晓莉，张榕，蒋莉，等.系统性红斑狼疮合并血小板减少治疗前后血中细胞因子的变化及意义[J].中国医科大学学报，2005，34(6)：573-574.
[3] 袁舟亮，徐元宏，胡安群，等.系统性红斑狼疮患者抗磷脂综合征与肿瘤坏死因子α和P-选择素的关系[J].临床输血与检验，2009，11(3)：214-216.
[4] 洪华，张玲英，王智斌，等.系统性红斑狼疮患者血清MMP-9、TIMP-1及TNF-α水平测定及意义[J].四川医学，2009，30(1)：127-129.
[5] 王晓寒.系统性红斑狼疮患者血清中肿瘤坏死因子α的检测[J].中外医疗，2008，27(21)：3-5., 百拇医药(张朝鸣 余杨桦)
3 可溶性受体sTNFRs
TNF-α作为促炎细胞因子，其发挥作用需要与可溶性受体sTNFR1和sTNFR2结合。王晓燕等[13]研究发现，SLE患者血清中TNF-α、sTNFRs表达水平均高于健康人，提示这两项指标可能与SLE疾病的发展和发生有关。dsDNA抗体对诊断SLE有较高的特异性，且与SLE的活动相平行，并可作为治疗的估价。研究检测dsDNA抗体阳性和阴性时，发现TNF-α及sTNFRs表达水平在阳性组明显高出阴性组，由此得出TNF-α及sTNFRs可能由抗dsDNA抗体进行介导，产生免疫反应，从而导致由SLE形成的肾损害。
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张开明等[14]对sTNFRs的作用作了更为具体细致的推测。其采用PBMC培养发现SLE患者血清中sTNFRⅠ与sTNFRⅡ水平有高度的正相关性，同时两者在患者体内含量明显高于正常人。但此两者和临床症状评分与TNF-α的血清水平增高却显示无明显平行关系。此外还发现sTNFRs/TNF-α增大时，前者对后者有抑制和阻断作用；当两者比值减小时，前者对后者有稳定和协同作用。由于SLE患者的两者比值有异常，且sTNFRs增高，故在sTNFRs对TNF-α呈抑制和阻断作用。
4 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体TRAIL
细胞凋亡信号向下传递是通过死亡配体与细胞表面TNF-ɑ受体家族结合的方式进行。游弋等[15]在探求SLE患者CD4+、CD8+淋巴细胞caspase-3及TRAIL受体的表达的过程中发现，死亡受体TRAIL-R1及TRAIL-R2在肿瘤细胞和正常细胞中的表达明显差异，在正常细胞中高度表达，而在肿瘤细胞中几乎不表达。正常细胞中的诱骗受体竞争性结合TRAIL，从而使正常细胞逃避凋亡诱导配体的杀伤。该研究将caspase-3的表达作为凋亡的信号标志并检测TRAIL受体的表达情况，结果表明TRAIL的异常表达可能是SLE患者T淋巴细胞凋亡异常的重要机制。此外，You等[16]还采用反转录PCR来分析正常人与SLE患者的CD4+和CD8+T细胞的caspase-3和TRAIL受体的表达情况，结果发现SLE患者的CD8+T细胞中的caspase-3和TRAIL-R2显著高于正常水平，而且其表达与SLE病情活动有较强关联。由此得出在SLE疾病中，TRAIL-R2信号通路可能有助于T细胞凋亡。
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朱芸等[17]利用流式细胞术检测SLE患者外周血淋巴细胞TRAIL表达水平，结果发现SLE组治疗前的TRAIL水平显著高于健康组，活动期治疗前后其水平下降明显。由此反应出TRAIL与SLE疾病可能有某种理化联系，同时存在TRAIL水平越高，SLE患者细胞凋亡越明显，SLE疾病越活跃的关联性。
5 临床治疗
李平等[18]对同期收治的66例系统性红斑狼疮(SLE)患者随机分组，均口服泼尼松治疗，观察组另加耳穴压豆。结果显示，两组血清IL-2、TNF-α、IL-6水平及SLEDAI积分在治疗后均有显著变化，其中观察组血清的TNF-α水平和SLEDAI积分都明显低于对照组。由此认为耳穴压豆法治疗SLE疗效显著。梁小红[19]在运用白芍总苷(TGP)治疗SLE时发现，SLE患者通过常规临床治疗和加用TGP治疗后TNF-α水平逐渐下降，且比常规治疗组下降更明显，提示TGP能更有效地抑制TNF-α的表达，抑制免疫反应，并且可能有助于缩短病程。张广中等[20]对52例SLE患者给予养阴益气解毒方配合糖皮质激素治疗，发现SLE患者在治疗前的TNF-α含量与IL-6含量均有明显上升；经过12周对症治疗后，观察到患者的IL-6含量明显下降，TNF-α含量也显著下降。由此可得出养阴益气解毒法对SLE患者的免疫功能紊乱具有调节作用。
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6 问题与展望
TNF与SLE之间的关系，目前研究较多的是TNF-α，而TNF-β的相关研究则较少。对于TNF在血清中的含量高低与SLE的关系，国内外有很多不同的实验结论。但临床仍旧推荐运用其在血清中的含量来判断SLE的治疗效果。TNF的基因多态性与SLE的关系，主要是TNF-α、TNF-β等位基因方面的研究，但其具体的作用机制仍待进一步探究。可溶性受体则主要以sTNFR1和sTNFR2这两种为主要研究方向。至于TRAIL对SLE的影响，例如TRAIL受体信号通路的具体机制，尚且研究不多，有待继续开发。
[参考文献]
[1] 雷贞莉.31例系统性红斑狼疮血清TNF-α分析[J].成都医药，2003，29(6)：341.
[2] 张晓莉，张榕，蒋莉，等.系统性红斑狼疮合并血小板减少治疗前后血中细胞因子的变化及意义[J].中国医科大学学报，2005，34(6)：573-574.
[3] 袁舟亮，徐元宏，胡安群，等.系统性红斑狼疮患者抗磷脂综合征与肿瘤坏死因子α和P-选择素的关系[J].临床输血与检验，2009，11(3)：214-216.
[4] 洪华，张玲英，王智斌，等.系统性红斑狼疮患者血清MMP-9、TIMP-1及TNF-α水平测定及意义[J].四川医学，2009，30(1)：127-129.
[5] 王晓寒.系统性红斑狼疮患者血清中肿瘤坏死因子α的检测[J].中外医疗，2008，27(21)：3-5., 百拇医药(张朝鸣 余杨桦)