拉米夫定和阿德福韦酯初始联合治疗慢性乙型肝炎的临床研究(2)
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[Key words] Lamivudine; Adefovir Dipivoxil; Entecavir; Chronic hepatitis B
慢性乙型肝炎需要长期治疗，目前研究证明，不管是核苷类似物的联合治疗，还是单药治疗，均可延缓疾病的进展，减少耐药[1]。但是两种治疗方法在疗效、安全性和耐药方面的对比数据很少。为此，笔者采用拉米夫定(贺普丁)和阿德福韦酯(贺维力)初始联合治疗慢性乙型肝炎96周，并与恩替卡韦(博路定)单药治疗进行比较，观察两者临床疗效的差异。现报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择我院2008年7月～2010年6月符合抗病毒治疗的未曾使用过核苷类似物的初治慢性乙型肝炎患者334例，根据用药方法的不同分为两组：联合组192例和单药组142例，联合组应用拉米夫定100 mg，阿德福韦酯10 mg，每日1次；单药组应用恩替卡韦0.5 mg，每日1次，12周为1个疗程，共治疗8个疗程。所有患者诊断符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》的标准[2]。
1.2 检测指标和检测方法
所有慢性乙型肝炎患者在治疗前(基线)，治疗12、24、36、48、72、96周留取血清，以检测相关指标。
检测方法：①HBV DNA水平采用实时荧光定量PCR检测(定量HBV DNA下限<500 拷贝/mL；②采用化学发光定量检测HBsAg、HBeAg；③病毒耐药基因检测采用PCR产物。
1.3 统计学方法
采用SPSS 13.0统计学软件，计量资料采用均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗前基线资料比较
治疗前联合组和单药组在性别、年龄、血清ALT、HBV DNA、HBeAg、肝硬化患者比例，差异均无统计学意义(均P > 0.05)。见表1。
表1 两组治疗前基线资料比较
2.2 病毒学应答
12、24、36、48周时，联合组与单药组在病毒学完全应答率上，差异无统计学意义，而72、96周时，联合组病毒学完全应答率显著高于单药组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表2。
表2 病毒学突破及耐药情况[%(n1/n2)]
2.3 生化学应答
12、24、36、48、72、96周时联合治疗组与单药组生化应答比例，差异均无统计学意义(均P > 0.05)。见表2。
2.4 病毒学突破及耐药
联合治疗组未出现耐药，而单药组出现1例患者rtM204I位点耐药。
3 讨论
我国、美国及欧洲指南均认为抗病毒治疗是慢性乙型肝炎治疗的关键[5]核苷(酸)类似物在治疗慢性乙型肝炎的重要作用已得到广泛的共识，然而耐药风险制约并影响着核苷(酸)类似物长期治疗的疗效。研究表明，不同核苷(酸)类似物发生的耐药，与各自不同的常见耐药变异位点有关。拉米夫定常见耐药相关变异位点为rtM204I/V+rtL180M变异[3]；阿德福韦酯常见耐药相关变异为rtN236T与rtA181V/T变异；恩替卡韦耐药相关变异是在rtM204V+rtL180M变异基础上再联合rtT184、rtS202、rtM250，3个位点中至少1个位点的氨基酸替代变异。由于拉米夫定、恩替卡韦具有共同的变异位点，而阿德福韦酯与拉米夫定、恩替卡韦没有交叉的变异为点，联合使用阿德福韦酯可能提高基因屏障，预防或降低耐药的发生，成为初始联合(拉米夫定加阿德福韦酯)和病毒变异后联合用药的理论依据。美国慢乙肝治疗指南指出对于肝硬化患者应初始联合无交叉耐药核苷(酸)类药物抗病毒治疗，而有证据表明，恩替卡韦有更低的耐药率[6]。选择拉米夫定联合阿德福韦还是恩替卡韦单药治疗是目前慢性乙型肝炎治疗争议热点之一。
本研究显示，治疗12～48周，联合治疗组HBV DNA的转阴率与单药恩替卡韦组，差异无统计学意义，但72、96周联合治疗组HBV DNA转阴率显著高于单药恩替卡韦组，差异有统计学意义，提示联合治疗组长期的疗效优于单药恩替卡韦组。治疗96周时，联合治疗组未发现病毒学耐药，而单药组检测到1例恩替卡韦相关耐药基因变异位点，提示联合治疗可很好地预防耐药的发生，且优于单药恩替卡韦[7-8]。但由于抗乙型肝炎病毒治疗的长期性，其长期的疗效、安全性及耐药的可能性等还需要更长时间及多中心的临床研究。
[参考文献]
[1] Lee WM. Hepatitis B virus infection [J]. N Engl J Med，1997，337：1733-1745.
[2] Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases，Chinese Medical Association. The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B[J]. Zhonghua Ganzangbing Zazhi，2005，13：881-891.
[3] Lok AS，Mc Mahon BJ. The American association for the study of liver diseases(AASLD) ......
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