氯吡格雷关键中间体S-(+)-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯的合成研究(2)
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参见附件。
1 仪器与试药
1.1 仪器
熔点用河南豫华仪器有限公司生产的X-4数字显微熔点测定仪测定，温度未经校正；1H-NMR、13C-NMR Bruker AvanceⅢ 400 MHz核磁共振仪测定。
1.2 试药
(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯的酒石酸盐、噻吩乙醇对甲苯磺酸酯由安徽联创药物化学有限公司提供，DMF、乙腈、三氯氧磷、氢氧化钠、丙酮、浓盐酸均为化学纯。
2 方法与结果
2.1 (S)-(+)-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯的制备
在装有搅拌器的250 mL三颈烧瓶中加入(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯的酒石酸盐14 g(0.04 mol)、7 g碳酸氢钠、150 mL二氯甲烷和50 mL蒸馏水，室温搅拌2 h，分离有机层，回收二氯甲烷，得白色固体，将固体溶于50 mL乙腈，向其中加入磷酸氢二钾14 g(0.08 mol)、噻吩乙醇对甲苯磺酸酯5.64 g(0.02 mol)，于80℃搅拌40 h，减压蒸去乙腈，向其中加入150 mL乙酸乙酯和50 mL水，充分搅拌，静置，分离有机层，冰水冷却，充分搅拌下向其中缓慢滴加浓盐酸6 mL，过滤，干燥得白色固体粉末5.6 g(产率为81%)，mp.为171～174℃(文献[2] mp.175℃)；比旋光度：[α]=110.1°(c=0.4，CH3OH){文献[2][α]=104°(c=1，CH3OH)}；HPLC纯度：99%。
2.2 波谱数据和波谱图
13C NMR(100 MHz，DMSO) δ 167.32、138.61、133.85、131.89、130.29、130.21、128.48、128.19、127.20、125.85、124.74、58.68、53.49、46.81、25.55，波谱图见图3；1H NMR(400 MHz，DMSO) δ 7.68(dd，J = 7.2，2.1，1H)，7.64(dd，J = 7.6，1.6，1H)，7.52(ddd，J = 13.2，7.4，5.6，2H)，7.40(dd，J = 5.1，1.2，1H)，6.98(dd，J = 5.1，3.4，1H)，6.93(d，J = 3.3，1H)，5.61(s，1H)，3.75(s，3H)，3.30～2.97(m，5H)，波谱图见图4。
图3 13C-NMR核磁共振碳谱图
图4 1H-NMR核磁共振氢谱图
2.3 反应条件对实验的影响
在该反应中，考察了不同溶剂、不同缚酸剂以及反应物比例对实验的影响，溶剂为四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、苯(C6H6)、乙醇(EtOH)、乙腈和二甲苯，产率分别为51%、63%、21%、50%、80%和14%，乙腈作为溶剂时产率达到最高，为80%，；而缚酸剂为三乙胺、碳酸钾、磷酸氢二钾、碳酸氢钠和吡啶，产率则分别为40%、60%、80%、27%和10%，磷酸氢二钾为缚酸剂时产率达到最高，也为80%；反应物邻氯苯甘氨酸甲酯的酒石酸盐与噻吩乙醇对甲苯磺酸酯比例为1∶1、1.5∶1.0、2∶1和2.5∶1.0，比例分别为41%、75%、80%和63%，当两者比例为2∶1时产率为最高。
由此可见，以乙腈为溶剂、磷酸氢二钾为缚酸剂，反应物(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯的酒石酸盐与噻吩乙醇对甲苯磺酸酯的比例为2∶1时反应的产率最高。
3 讨论
本实验考察了溶剂、碱、反应时间、原料的摩尔比及反应温度对实验的影响，以乙腈为溶剂、磷酸二氢钾溶液为碱、反应原料(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯的酒石酸盐：噻吩乙醇对甲苯磺酸酯的摩尔比为2∶1、反应温度为80℃时，产率较高，得到的化合物纯度较高 ......
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