高水溶性铂类抗肿瘤药物的设计与合成(1)
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[摘要] 目的 设计与合成具有高水溶性的铂类抗肿瘤药物。 方法 通过在丙二酸铂结构中偶联糖分子设计出目标化合物并合成取得水溶性抗肿瘤药物。 结果 得到了迄今水溶性最好的金属铂类抗肿瘤化合物，其动物模型抗肿瘤活性和安全性均优于顺铂和卡铂。 结论 通过糖分子偶联设计取得的新型铂类抗肿瘤药物能够解决一般铂类药物的低水溶性问题，经初步动物模型抗肿瘤药效实验证明该类药物具有理想的抗肿瘤效果。
[关键词] 高水溶性；铂；糖分子偶联；抗肿瘤
[中图分类号] R979.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2012)10(a)-0120-03
铂类抗癌药是肿瘤治疗领域具有代表性的一类药物。目前世界上广泛应用于临床治疗的具有代表性的铂类抗癌药主要有顺铂、卡铂和奥沙利铂[1-2]。自1978年美国FDA批准顺铂作为抗肿瘤药上市以来对它的作用机制的研究已经非常透彻，这也带动了铂类有机金属化合物在肿瘤医学领域的应用和发展，为设计和开发具有新的分子结构的铂类抗肿瘤药物奠定了基础[3]。
铂类抗癌药物的致命缺点是具有极强的毒副作用以及固有的和后续形成的耐药性问题。另外由于此类药物是金属有机化合物，所有铂类上市药物普遍存在水溶性极低的特性，给药品制剂的稳定性和临床应用带来了很多的不利影响，比如很难把这些难溶性药物顺利地配制成一种方便合适的剂型。继顺铂之后开发成功的卡铂(美国BMS开发)由于从结构上降低了药物对DNA的反应性，临床应用近年逐步扩大，有取代顺铂各种临床应用的趋势。但是，卡铂并没有从根本上解决顺铂存在的耐药性问题，也没有从根本上改变药物的水溶性问题，很难避免药物存在的致命缺点：严重的肾毒性副作用以及临床制剂的稳定性问题[4]。奥沙利铂虽然在某种程度上降低了顺铂和卡铂存在的耐药性问题，但其在针对多种肿瘤的临床应用中并没有超越顺铂和卡铂的治疗效果，也没有从根本上解决铂类药物极强的毒副作用和极低的水溶性问题。铂类药物的水溶性不仅直接关系到药物的制剂工艺和临床应用，还直接影响到铂类药物的药效学及毒理特征。增加药物的水溶性一方面可以延缓药物被水解的速度，提高半衰期，另一方面水溶性高的铂类化合物可以有效地被肾脏排出，减少此类药物对肾脏的毒副作用[5]。本文采用糖分子偶联方法设计与合成了具有极高水溶性的新型铂类抗肿瘤化合物，其水溶性与顺铂相比提高了600倍并在初步的动物模型抗肿瘤试验中显示了优于顺铂和卡铂的药效以及药物安全性。
1 目标化合物的设计及合成路线
1.1 目标化合物的设计
本文选用常见的葡萄糖作为载体，通过1-位活泼的羟基连接侧链后，再与丙二酸铂环己二胺络合物进行偶联得到含糖分子结构的铂类抗肿瘤化合物(图1)。利用糖分子结构的高水溶性特点提高铂类化合物的溶解度，进而实现降低药物毒副作用的目的。
1.2 目标化合物的合成路线
本文所采用的制备方法是将卤代醇先与葡萄糖在路易斯酸存在下进行缩合，然后进行与丙二酸酯衍生物的取代反应，接下来进行水解，最后在碱性条件下与环己二胺硫酸铂络合物进行反应得到目标化合物。合成路线见图2。本制备路线中涉及在路易斯酸存在下的葡萄糖苷合成反应、葡萄糖的乙酰化、丙二酸酯的2-位取代反应以及最后的脱保护反应[6-7]。
2 合成方法及结果
核磁共振氢谱用德国Brucker AC-400型核磁共振波谱仪测定。质谱采用Agilent 6310 Ion Trap LC/MS液质联用仪测定。
2.1 1-O-D-葡萄糖苷-2-溴-乙烷的制备
在室温条件下将葡萄糖(2.7 g)加入到2-溴乙醇(10 mL)中，冷却到0℃后用氮气置换烧瓶内空气，在氮气保护下慢慢滴加三氟化硼的乙醚溶液(98%，1 mL)。将反应液在0℃搅拌15 min，然后慢慢升温到室温并搅拌30 min，然后将反应液加热到80℃，在80℃反应5 h。反应完成后，旋蒸除去溶剂，使用硅胶柱色谱(二氯甲烷∶甲醇=6∶1)对反应生成物实施简单纯化，得到粗产品2.3 g。质谱：MS，m/z：287.23[M+1]+。
2.2 1-O-(2，3，4，6-四乙酰基-D-葡萄糖苷)-2-溴-乙烷的制备[7-8]
在室温条件下，将“2.1”项下反应得到的产品1-O-D-葡萄糖苷-2-溴-乙烷2.3 g溶解于吡啶与乙酸酐(7 mL∶7 mL)中，搅拌过夜，用薄层色谱法(TLC)监测反应终点。反应完成后，加入100 mL乙酸乙酯，用体积浓度为5%的盐酸水溶液(25 mL，2次)洗涤，将水相用乙酸乙酯(25 mL，2次)萃取，合并有机相。将有机相依次用饱和氯化铵水溶液(100 mL，1次)，蒸馏水(100 mL，1次)，饱和碳酸氢钠水溶液(100 mL，1次)，饱和氯化钠水溶液(100 mL，1次)洗涤，用无水硫酸钠干燥。用旋转蒸发仪将溶剂蒸干，得到微黄色粗产品。得到的粗产品经硅胶柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1)，得到无色油状目的产物3.5 g，两步收率为51.3%。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)，δ 5.45(1H，t，J=9.6 Hz)，5.15(1H，d，J=4 Hz)，5.02(1H，t，J=9.6 Hz)，4.80～4.83(1H，m)，4.19～4.23(1H，m)，4.04～4.15(2H，m)，3.92～4.00(1H，m)，3.75～3.85(1H，m)，3.49(2H，t，J=6 Hz)，1.91～2.11(12H，m)。质谱：MS，m/z：455.15[M+1]+
2.3 1-O-(2，3，4，6-四乙酰基-D-葡萄糖苷)-丙烷-3，3-二甲酸二乙酯的制备[9-10]
将“2.2”项下反应得到的产品1-O-(2，3，4，6-四乙酰基-D-葡萄糖苷)-2-溴-乙烷(2.5 g)溶解于5 mL 干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，向反应液中加入碳酸钾(3 g)及丙二酸二乙酯(1 ......
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