葛根素对阿司匹林抵抗患者血小板功能影响的临床研究(1)
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[摘要] 目的 研究葛根素对阿司匹林抵抗患者血小板功能的影响。 方法 采用单中心双盲、对照临床试验共入选180例冠心病住院患者， 以花生四烯酸诱导的血小板聚集率>50%和二磷酸腺苷诱导的血小板聚集率≥70%作为血小板高反应性的标准，将患者随机分成葛根素+氯吡格雷组(葛根素组)和阿司匹林+氯吡格雷组(阿司匹林组)，比较第3天和第7天后患者的血小板功能及相关生化指标。 结果 与阿司匹林组比较，葛根素组在第3天和第7天均可明显改善AA途径诱导的血小板抑制率(P < 0.01)，在第3天可以更好地抑制ADP途径诱导的血小板聚集(P < 0.05)；葛根素组同样可以显著降低TXA2代谢相关产物水平(P < 0.05)。 结论 葛根素可以有效改善阿司匹林抵抗患者中的血小板高反应性，有助于达到理想的血小板抑制水平。
[关键词] 葛根素；血小板高反应性；血栓弹力图
[中图分类号] R54 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2012)12(b)-0017-03
抗血小板药物是防治动脉粥样硬化血栓形成非常重要的手段之一，阿司匹林是目前应用最为广泛的抗血小板药物。大规模临床试验荟萃分析证实，阿司匹林可减少患者心源性猝死、心肌梗死及脑卒中的危险性[1]。然而阿司匹林在患者中的抗血小板作用个体差异很大，有些患者尽管长期服用常规剂量的阿司匹林，但实验室检测发现其血小板聚集能力不能被很好地抑制，仍再发血栓事件，这种现象被称为“阿司匹林抵抗”[2]。阿司匹林抵抗患者的急性心肌梗死、心脏性猝死及脑血管病的发生率均明显增加，而且阿司匹林抵抗与患者的预后更是密切相关[3]。研究表明阿司匹林抵抗的发病率为8%～45%，研究估计仅在美国使用阿司匹林以预防血栓性疾病的患者就有2 000万，即使阿司匹林抵抗的发病率只有5%也会影响一百万患者，这提示阿司匹林抵抗已成为临床上越来越不能忽视的问题[4]。因此研究阿司匹林抵抗可使更多的患者获得更好的抗血小板治疗效果[5]。因此，寻找新的抗血小板药物是目前心血管临床与基础研究亟待解决的问题[6]。
葛根素是自豆科植物野葛干燥根的提取物，主要有效成分为4，7-二羟基8-β-D葡萄糖异黄酮，自古以来葛根素常用单味药或复方制剂治疗冠心病、风湿病、病毒性感染等疾病。现代药理研究证明葛根素在心血管中具有多种功能抗炎、抗氧化应激和抗血小板等功能[7]。本研究拟运用有效的血栓弹力图检测技术[8]，通过葛根素在血小板高反应性患者中的运用，明确其抗血小板功能并指导临床运用。
1 对象与方法
1.1 研究对象
本研究采用单中心、随机、双盲、对照试验，于2007年10月～2009年10月在北京市安贞医院和中国人民解放军总医院进行，共纳入180例冠心病住院患者。所有患者在签署知情同意书并同意参加本研究后，根据纳入和排除标准，按照随机分配方案进行治疗。
1.2 入选及排除标准
1.2.1 入选标准 应同时具备以下4条方可入选。①年龄大于40岁，小于70岁；②连续服用阿司匹林75～325 mg/d，持续6个月以上；③以10 μmol/L 二磷酸腺苷(ADP)为诱导剂的血小板聚集率≥70%；④以5×10-3 mg/mL花生四烯酸为诱导剂的血小板聚集率>50%；⑤自愿参加并签署知情同意书。
1.2.2 排除标准 ①血小板数减少，小于150 000/mL；②需要华法林抗凝；③正在服用除阿司匹林以外的抗血小板药物；④活动性溃疡病或消化道出血；⑤肝功能损害；⑥血液系统疾病；⑦脑卒中；⑧患有严重危及生命的疾病[急性心肌梗死、急性冠脉综合征(ACS)、肺栓塞等]；⑨目前参加了其他的随机化试验；⑩不能予以知情同意。
1.3 随机化和研究药物
由课题组来完成随机化的谋划工作。给患者配置药物或安慰剂，由课题组使用连锁的方案来进行，并且行药物准备。课题组要准备无标记的瓶子匹配给相应的药物，瓶子使用配置给患者的号码标记。上述程序结束后由课题组将药物分发给临床医生，临床医生根据入选患者的顺序给予相应编号的药物，并仔细登记患者的配置号。
1.4 研究方案
该研究将入选180例阿司匹林抵抗患者随机分为葛根素+氯吡格雷组(葛根素组)或阿司匹林+氯吡格雷组(阿司匹林组)，每组90例。200 mg葛根素注射液加入250 mL5%葡萄糖注射液，1次/d；氯吡格雷为75 mg，1次/d；阿司匹林为100 mg，1次/d，连续应用7 d。研究期间其他药物继续应用，不包括其他抗血小板药物。完成以上程序后分别于服药后第3天和第7天抽取静脉血5 mL，运用血栓弹力图测定ADP和花生四烯酸诱导的血小板抑制率；同时留取尿样，ELISA法测定尿11-去羟血栓烷B2水平。
血栓弹力图的测定使用Haemoscope公司的TEG 5000型凝血监测系统。利用激活剂通道(包括AA通道和ADP通道)：肝素抗凝血360 μL+10.0 μL 激活剂F或AA或ADP；高岭土通道检测：枸橼酸钠抗凝血1.0 mL 置于高岭土小管10 min ......
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