预防脑卒中再发应重新审视PFO封堵(2)
张玉顺教授接着介绍说，迄今为止，国际上共有3个随机对照研究公布。2012年3月《新英格兰医学杂志》发表的CLOSURE I研究共入选了909例患者，介入治疗组使用STARFlex封堵器的患者447例，接受最好的药物治疗方案的患者为462例，包括2年的口服阿司匹林或者华法林或者合并使用。然而在两年的主要终点事件的ITT(意向治疗分析)中发现，无论是复合终点事件、中风或者TIA的发生率均未显示统计学差异。
张玉顺教授评价说：“CLOSUREⅠ试验是第一个随机双盲对照研究，大家寄予的希望很大，但其结果却是阴性或者说是中性。当时全世界关注此试验的医生都感到非常诧异。对于这个结果，普遍认为首先可能它使用的STARFLEX封堵器有问题，其残余分流发生率高达20%，操作亦不方便，并发症高；其次入选患者控制不严，909例患者中三分之二为脑卒中，而短暂性脑缺血(TIA)竟高达三分之一。通过CT和磁共振检查可以确诊患者有脑梗，但TIA却不太易确定，所以说这是一个混杂因素。第三是封堵器表面可能形成血栓。”
“2013年3月的《新英格兰医学杂志》还在同一期发表了两个有关卵圆孔未闭封堵治疗预防脑卒中再发的研究结果，即PC Trials 和 RESPECT研究。”张玉顺教授继续介绍说，这两项研究均选用目前公认疗效较好的Amplatzer卵圆孔未闭封堵器。PC研究为在欧洲进行的多中心研究，共入选了414例年龄小于60岁的PFO伴有不明原因的中风患者，研究从2000年12月至2009年12月，共历时9年。在414名患者中，分为介入组204例，药物组210例。研究的主要终点包括死亡、非致死性中风、TIA、外周动脉栓塞。次级终点为新发的心律失常、尤其新发的房颤，心肌梗死、装置问题、出血、再住院率。结果封堵术组有7例患者发生主要终点事件，包括死亡、非致死性卒中、TIA或外周栓塞，占3.4%；而药物治疗组有11例患者发生主要终点事件的差异不显著，占5.2%。
张玉顺教授评价说：“在同类试验中，RESPCET试验最受关注，这是在美国进行的一项多中心研究，其特点有：时间长——历经8年；设计上更严格——RESPECT试验排除了TIA病例，仅选择CT或MRI证实的不明原因脑卒中合并PFO患者；选用Amplatzer封堵器，其操作方便、术后并发症非常低，成功率可达96%以上。这项研究共入选了980例患者，随机分为介入组499例和药物组481例，介入治疗组最终接受封堵的466例，并且封堵后接受波立维1个月和6个月的阿司匹林治疗。意向治疗分析中发现介入治疗组与药物组相比较，风险降低45.6%，KM生存曲线分析风险降低50.8%，均未显示出统计学差异。但进一步对随访的实际人数进行的队列分析PPKM和ATKM中发现P值分别为0.032和0.007，这说明介入治疗的疗效优于药物治疗组；另外在随访中还发现，介入治疗组需要再次治疗的百分比率均低于药物治疗组，这进一步阐明了介入治疗的优势。”
张玉顺教授认为：“RESPECT研究结果使从事结构性心脏病介入治疗的医生们又找到了一个新的亮点，即通过卵圆孔未闭封堵预防脑卒中的再次发生，它的临床意义非常大。而RESPECT试验结果对我们的启发意义则在于：一是提高认识，规范行动；二是如何选择患者；三是选择好的封堵器，可以减少并发症。”
我国PFO介入治疗亟需规范
在采访中张玉顺教授坦言：“虽然有关经导管PFO封堵疗效的争论还将继续，但毋庸置疑的是，Amplatzer PFO封堵器效果优于CLOSURE I试验所使用的STARFlex封堵器。封堵器组较药物治疗组相比，在CLOSURE I试验中，房颤发生系数为10；而RESPECT和PC试验则显示，其房颤发生系数仅为2到3。一些专家认为，RESPECT和PC试验其‘温和’的统计方法，也影响了研究结果，低效力的统计学能力可能会导致虚假的偏倚。PC试验的研究者表示，低于预期的事件发生率意味着这项试验可能存在Ⅱ类错误，因而我认为，PFO封堵术的临床相关获益可能的确存在，不过我们无法发现它。”
谈到这里，张玉顺教授担忧地说：“由于PFO在一般人群中非常普遍，这很容易出现经皮PFO封堵术被过度使用的情况；但鉴于PFO封堵术与任何心脏干预一样可能引起一定的并发症，封堵应慎重，要确定患者是否获益。”
张玉顺教授接着说：“事实上，我最近对PFO进行了较多的研究和关注，发现PFO介入治疗不像我们想的那样‘非常简单’，相反，它很复杂；而且国内目前对这一领域的许多问题都缺少认识，如卵圆孔的分类，可分为简单PFO和复杂PFO。简单PFO占介入治疗35%至40%，容易成功；而大多数复杂PFO介入治疗有困难，无论操作技术或封堵器的选择都需要认真研究。最主要是PFO治疗如不恰当，可能分流比术前还要多。我们大多数医生用房间隔缺损——ASD的知识来思考PFO这是不对的，两者在解剖结构、功能变化等方面完全不同。如ASD缺损边缘对称，而PFO边缘一侧为肌肉缘、另一侧为纤维缘，不对称呈交错样改变，PFO主要判断右向左分流、PFO的大小是可变化的等方面都不同。PFO虽然四分之一的人群都会有，但通常经胸超声或食道超声发现率不高，易漏诊或假阳性。因此，一定要结合声学造影有无右向左分流来综合判断。”
张玉顺教授还剖析说：“由于我们国家很多医院不开展或不普及超声声学造影，这样TCD声学造影——即‘气泡试验’就变得非常重要。我们西安地区的经验、或者我们正在探索、推广的‘西安模式’，非常适宜国情——就是对于怀疑反常栓塞如不明原因脑梗塞等的患者，先行TCD气泡试验，如有右向左分流，再做食道超声检查。食道超声结合TCD再综合判断是否需要介入治疗。单独应用TCD或食道超声都可能误判，导致手术不成功。”
张玉顺教授最后归结说：“随着三大随机对照研究的公布与发表，有关PFO方面的介入治疗可能会越来越多。因此，摆在我们面前的首要问题就是如何规范，不仅适应证要有规范，更主要的是操作技术、封堵器的选择等都需要深刻研究，这迫切需要有中国专家共识或多中心研究。我相信，随着大家认识的提高与统一，必将进一步规范我国PFO的介入治疗!”
专家简介
张玉顺，历任第四军医大学西京医院住院医师、主治医师、副教授、教授。2006年引进西安交通大学医学院第一附属医院，任心血管病医院副院长、心内二科和周围血管科主任。现任中国老年保健医学研究会心脏学会副主任委员、中国医药信息学会心功能学会副主任委员、中国医师协会心血管分会委员、结构性心脏病工作委员会副主任委员、中华预防医学会循证预防医学专业委员会委员、西安结构性心脏病分会主任委员。从事心血管病的诊断和治疗20余年，临床特色为心脏病的介入诊断和治疗。近年在先天性心脏病领域成绩斐然，首次提出并应用经胸超声心动图取代食道超声心动图，指导房间隔缺损介入治疗；参与国产封堵器的研制，促进先心病介入治疗国产化发展；完成国内外许多疑难先心病的介入治疗，完成世界首例双伞封堵室缺，首例三伞同时封堵房、室间隔缺损和动脉导管未闭及首次应用“伞中套伞”治疗封堵器残余漏等。迄今为止，参加国家科技攻关计划、“十一五”支撑计划、国家及陕西省自然科学基金多项。主编专著5部、参编各类著作7部，发表文章200余篇。获国家科技进步二等奖1项，陕西省科技进步二等奖1项，军队科技进步三等奖3项。系多家专业学术期刊的副主编、编委等。 (刘志学)
张玉顺教授评价说：“CLOSUREⅠ试验是第一个随机双盲对照研究，大家寄予的希望很大，但其结果却是阴性或者说是中性。当时全世界关注此试验的医生都感到非常诧异。对于这个结果，普遍认为首先可能它使用的STARFLEX封堵器有问题，其残余分流发生率高达20%，操作亦不方便，并发症高；其次入选患者控制不严，909例患者中三分之二为脑卒中，而短暂性脑缺血(TIA)竟高达三分之一。通过CT和磁共振检查可以确诊患者有脑梗，但TIA却不太易确定，所以说这是一个混杂因素。第三是封堵器表面可能形成血栓。”
“2013年3月的《新英格兰医学杂志》还在同一期发表了两个有关卵圆孔未闭封堵治疗预防脑卒中再发的研究结果，即PC Trials 和 RESPECT研究。”张玉顺教授继续介绍说，这两项研究均选用目前公认疗效较好的Amplatzer卵圆孔未闭封堵器。PC研究为在欧洲进行的多中心研究，共入选了414例年龄小于60岁的PFO伴有不明原因的中风患者，研究从2000年12月至2009年12月，共历时9年。在414名患者中，分为介入组204例，药物组210例。研究的主要终点包括死亡、非致死性中风、TIA、外周动脉栓塞。次级终点为新发的心律失常、尤其新发的房颤，心肌梗死、装置问题、出血、再住院率。结果封堵术组有7例患者发生主要终点事件，包括死亡、非致死性卒中、TIA或外周栓塞，占3.4%；而药物治疗组有11例患者发生主要终点事件的差异不显著，占5.2%。
张玉顺教授评价说：“在同类试验中，RESPCET试验最受关注，这是在美国进行的一项多中心研究，其特点有：时间长——历经8年；设计上更严格——RESPECT试验排除了TIA病例，仅选择CT或MRI证实的不明原因脑卒中合并PFO患者；选用Amplatzer封堵器，其操作方便、术后并发症非常低，成功率可达96%以上。这项研究共入选了980例患者，随机分为介入组499例和药物组481例，介入治疗组最终接受封堵的466例，并且封堵后接受波立维1个月和6个月的阿司匹林治疗。意向治疗分析中发现介入治疗组与药物组相比较，风险降低45.6%，KM生存曲线分析风险降低50.8%，均未显示出统计学差异。但进一步对随访的实际人数进行的队列分析PPKM和ATKM中发现P值分别为0.032和0.007，这说明介入治疗的疗效优于药物治疗组；另外在随访中还发现，介入治疗组需要再次治疗的百分比率均低于药物治疗组，这进一步阐明了介入治疗的优势。”
张玉顺教授认为：“RESPECT研究结果使从事结构性心脏病介入治疗的医生们又找到了一个新的亮点，即通过卵圆孔未闭封堵预防脑卒中的再次发生，它的临床意义非常大。而RESPECT试验结果对我们的启发意义则在于：一是提高认识，规范行动；二是如何选择患者；三是选择好的封堵器，可以减少并发症。”
我国PFO介入治疗亟需规范
在采访中张玉顺教授坦言：“虽然有关经导管PFO封堵疗效的争论还将继续，但毋庸置疑的是，Amplatzer PFO封堵器效果优于CLOSURE I试验所使用的STARFlex封堵器。封堵器组较药物治疗组相比，在CLOSURE I试验中，房颤发生系数为10；而RESPECT和PC试验则显示，其房颤发生系数仅为2到3。一些专家认为，RESPECT和PC试验其‘温和’的统计方法，也影响了研究结果，低效力的统计学能力可能会导致虚假的偏倚。PC试验的研究者表示，低于预期的事件发生率意味着这项试验可能存在Ⅱ类错误，因而我认为，PFO封堵术的临床相关获益可能的确存在，不过我们无法发现它。”
谈到这里，张玉顺教授担忧地说：“由于PFO在一般人群中非常普遍，这很容易出现经皮PFO封堵术被过度使用的情况；但鉴于PFO封堵术与任何心脏干预一样可能引起一定的并发症，封堵应慎重，要确定患者是否获益。”
张玉顺教授接着说：“事实上，我最近对PFO进行了较多的研究和关注，发现PFO介入治疗不像我们想的那样‘非常简单’，相反，它很复杂；而且国内目前对这一领域的许多问题都缺少认识，如卵圆孔的分类，可分为简单PFO和复杂PFO。简单PFO占介入治疗35%至40%，容易成功；而大多数复杂PFO介入治疗有困难，无论操作技术或封堵器的选择都需要认真研究。最主要是PFO治疗如不恰当，可能分流比术前还要多。我们大多数医生用房间隔缺损——ASD的知识来思考PFO这是不对的，两者在解剖结构、功能变化等方面完全不同。如ASD缺损边缘对称，而PFO边缘一侧为肌肉缘、另一侧为纤维缘，不对称呈交错样改变，PFO主要判断右向左分流、PFO的大小是可变化的等方面都不同。PFO虽然四分之一的人群都会有，但通常经胸超声或食道超声发现率不高，易漏诊或假阳性。因此，一定要结合声学造影有无右向左分流来综合判断。”
张玉顺教授还剖析说：“由于我们国家很多医院不开展或不普及超声声学造影，这样TCD声学造影——即‘气泡试验’就变得非常重要。我们西安地区的经验、或者我们正在探索、推广的‘西安模式’，非常适宜国情——就是对于怀疑反常栓塞如不明原因脑梗塞等的患者，先行TCD气泡试验，如有右向左分流，再做食道超声检查。食道超声结合TCD再综合判断是否需要介入治疗。单独应用TCD或食道超声都可能误判，导致手术不成功。”
张玉顺教授最后归结说：“随着三大随机对照研究的公布与发表，有关PFO方面的介入治疗可能会越来越多。因此，摆在我们面前的首要问题就是如何规范，不仅适应证要有规范，更主要的是操作技术、封堵器的选择等都需要深刻研究，这迫切需要有中国专家共识或多中心研究。我相信，随着大家认识的提高与统一，必将进一步规范我国PFO的介入治疗!”
专家简介
张玉顺，历任第四军医大学西京医院住院医师、主治医师、副教授、教授。2006年引进西安交通大学医学院第一附属医院，任心血管病医院副院长、心内二科和周围血管科主任。现任中国老年保健医学研究会心脏学会副主任委员、中国医药信息学会心功能学会副主任委员、中国医师协会心血管分会委员、结构性心脏病工作委员会副主任委员、中华预防医学会循证预防医学专业委员会委员、西安结构性心脏病分会主任委员。从事心血管病的诊断和治疗20余年，临床特色为心脏病的介入诊断和治疗。近年在先天性心脏病领域成绩斐然，首次提出并应用经胸超声心动图取代食道超声心动图，指导房间隔缺损介入治疗；参与国产封堵器的研制，促进先心病介入治疗国产化发展；完成国内外许多疑难先心病的介入治疗，完成世界首例双伞封堵室缺，首例三伞同时封堵房、室间隔缺损和动脉导管未闭及首次应用“伞中套伞”治疗封堵器残余漏等。迄今为止，参加国家科技攻关计划、“十一五”支撑计划、国家及陕西省自然科学基金多项。主编专著5部、参编各类著作7部，发表文章200余篇。获国家科技进步二等奖1项，陕西省科技进步二等奖1项，军队科技进步三等奖3项。系多家专业学术期刊的副主编、编委等。 (刘志学)