急性呼吸窘迫综合征肺泡上皮屏障损伤的研究进展(1)
[摘要] 肺泡上皮屏障和肺微血管内皮屏障是公认的肺部两大生理屏障。近年来逐渐认识到肺损伤过程中，肺泡上皮屏障比肺微血管内皮屏障具有更强的抵抗力，因此促进肺泡上皮屏障的修复对急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者肺损伤的改善极为重要，而这一治疗又必须建立在对ARDS肺泡上皮屏障损伤的具体机制深入研究的基础上。肺表面活性物质、紧密连接、钠水转运系统作为肺泡上皮屏障的主要成分，ARDS时对这些成分的直接破坏以及炎症细胞和介质的活化、释放导致的间接破坏，都造成它们的结构基础、成分以及功能发生改变，肺泡上皮屏障受到严重损害，进而肺水肿液渗出。因此本文将从这几大主要成分着手，对ARDS肺泡上皮屏障的损伤作一简要综述。
[关键词] 急性呼吸窘迫综合征；肺泡上皮屏障；研究进展
[中图分类号] R563.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2015)09(b)-0029-05
肺泡上皮屏障和肺微血管内皮屏障被认为是肺部的两大生理屏障。急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)时，两大屏障均有不同程度的受损，导致肺微血管通透性增高，肺泡腔渗出富含蛋白质的液体，进而导致肺水肿及透明膜形成。近年来研究发现肺泡上皮细胞屏障比肺微血管内皮细胞屏障在抵抗ARDS发生的过程中作用更强，本文将对ARDS时肺泡上皮屏障(alveolar epithelial barrier，AEB)损伤的研究进展作简要综述。
1 肺泡表面活性物质
肺泡上皮细胞顶端覆盖一层稀薄的液体膜，称为肺泡上皮表面液体，有利于维护肺泡表面张力，气体交换和宿主防御功能，其主要成分为肺表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)。
1.1 PS的主要成分及功能
PS是由肺泡Ⅱ型细胞合成的脂类(90%)和蛋白质(5%～10%)的混合物，其主要脂质成分包括磷脂(80%)、胆固醇(10%)，其余磷脂还有磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂、溶血磷脂。其中的二棕榈酰磷脂酰胆碱(dipalmitoylphosphatidylcholine，DPPC)是最重要的活性成分，并且占了总磷脂的50%或更多。
表面活性蛋白(surfactant protein，SP)目前发现有四种：SP-B、SP-C是疏水性蛋白，吸附在气-液界面，负责稳定磷脂膜，降低表面张力；SP-A、SP-D是亲水性蛋白，作为主要的宿主防御成分，结合病原微生物，直接造成微生物膜的损伤，并且增强巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬和杀伤能力。近来发现，SP-B、SP-C以及某些脂质成分也具有与SP-A、SP-D相似的免疫调节特性。其中，SP-B是降低表面张力的最关键的蛋白[1]。
1.2 ARDS时肺表面活性物质的损伤
PS作为AEB的第一道防线，ARDS由于各种病理因素，PS的含量与成分发生改变，活性受到抑制，进而使肺受到不同程度的损害，可能有以下几种方式：
1.2.1 血浆成分对PS的抑制 ARDS由于内皮和上皮细胞损伤，血浆中的血浆蛋白、血红细胞、纤维蛋白和纤维蛋白降解产物渗漏入肺泡腔，与表面活性剂相关蛋白竞争吸附作用，阻碍表面活性剂膜的形成。大量的临床研究表明外源性PS的补充即使可改善ARDS患者的氧合，但对生存率的改善仍没有确切证据，血浆成分的这一抑制作用也许是其疗效不确定的影响因素之一。
1.2.2 活性氧引起的损伤 各种活性氧，包括过氧化氢、超氧化物和氮氧化物在炎症细胞的活化下大量释放，引起脂质和蛋白质的氧化，导致PS功能障碍。Zhu等[2]研究证实ARDS患者肺水肿液和血浆中亚硝酸盐和硝酸盐的浓度均增高，SP-A也被硝化，PS功能受损。
1.2.3 PS磷脂成分的改变 Machado-Aranda等[3]临床研究发现ARDS患者支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)中Ⅱ型分泌型磷脂酶A2(type Ⅱ secretory phospholipase A2，sPLA2-Ⅱ)的活性增加，sPLA2Ⅱ可将表面活性剂磷脂分解为溶血磷脂酰胆碱(lyso-phosphatidylcholine，lyso-PC)，lyso-PC通过损害肺泡Ⅰ型细胞膜，直接增加毛细血管通透性，而SP-A可抑制sPLA2Ⅱ对PS的降解。但ARDS时，SP-A显著减少，这种抑制作用也显著减弱，lyso-PC大量生成。另外，ARDS时PS中棕榈酸比例明显降低，也增加了最小表面张力[4]。
1.2.4 表面活性物质合成的减少 ARDS肺泡上皮细胞受损与PS合成减少互为因果。不仅表现为PS的直接损失，也包括炎症因子导致的基因表达的降低。Greene等[5]研究发现在ARDS发病前，SP-A、SP-B就已发生表达的异常。肺水肿液中更低的SP-D和血浆中更高的SP-A浓度，关系着ARDS患者更严重的疾病程度和更差的临床预后，可作为对预后有价值的生化标志物[6]。
1.2.5 大小聚集体转换失调 PS大聚集体是由层状体、管状髓鞘和大的多层囊泡组成，有高度的表面活性，而小聚集体中为单层囊泡，无表面活性。ARDS中，随着小聚集体的增加，大的表面活性剂聚集体减少，大小聚集体比例失调，严重抑制了PS活性。PS大聚集体水平的降低与ARDS患者较低的生存率有关[7]。
2 紧密连接
2.1 紧密连接的结构基础
紧密连接(tight junction，TJ)是AEB的决定性结构。TJ主要由紧密连接蛋白核心复合物构成。已知的TJ的主要功能成分包括跨膜蛋白(claudins、occludin)和闭小环蛋白(ZO-1、ZO-2、ZO-3)，闭小环蛋白连接着claudins和肌动蛋白细胞骨架。相邻细胞间的claudin头对头的相互作用形成了细胞旁渗透性屏障的结构基础。 (赵维 李玉英)
[关键词] 急性呼吸窘迫综合征；肺泡上皮屏障；研究进展
[中图分类号] R563.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2015)09(b)-0029-05
肺泡上皮屏障和肺微血管内皮屏障被认为是肺部的两大生理屏障。急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)时，两大屏障均有不同程度的受损，导致肺微血管通透性增高，肺泡腔渗出富含蛋白质的液体，进而导致肺水肿及透明膜形成。近年来研究发现肺泡上皮细胞屏障比肺微血管内皮细胞屏障在抵抗ARDS发生的过程中作用更强，本文将对ARDS时肺泡上皮屏障(alveolar epithelial barrier，AEB)损伤的研究进展作简要综述。
1 肺泡表面活性物质
肺泡上皮细胞顶端覆盖一层稀薄的液体膜，称为肺泡上皮表面液体，有利于维护肺泡表面张力，气体交换和宿主防御功能，其主要成分为肺表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)。
1.1 PS的主要成分及功能
PS是由肺泡Ⅱ型细胞合成的脂类(90%)和蛋白质(5%～10%)的混合物，其主要脂质成分包括磷脂(80%)、胆固醇(10%)，其余磷脂还有磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂、溶血磷脂。其中的二棕榈酰磷脂酰胆碱(dipalmitoylphosphatidylcholine，DPPC)是最重要的活性成分，并且占了总磷脂的50%或更多。
表面活性蛋白(surfactant protein，SP)目前发现有四种：SP-B、SP-C是疏水性蛋白，吸附在气-液界面，负责稳定磷脂膜，降低表面张力；SP-A、SP-D是亲水性蛋白，作为主要的宿主防御成分，结合病原微生物，直接造成微生物膜的损伤，并且增强巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬和杀伤能力。近来发现，SP-B、SP-C以及某些脂质成分也具有与SP-A、SP-D相似的免疫调节特性。其中，SP-B是降低表面张力的最关键的蛋白[1]。
1.2 ARDS时肺表面活性物质的损伤
PS作为AEB的第一道防线，ARDS由于各种病理因素，PS的含量与成分发生改变，活性受到抑制，进而使肺受到不同程度的损害，可能有以下几种方式：
1.2.1 血浆成分对PS的抑制 ARDS由于内皮和上皮细胞损伤，血浆中的血浆蛋白、血红细胞、纤维蛋白和纤维蛋白降解产物渗漏入肺泡腔，与表面活性剂相关蛋白竞争吸附作用，阻碍表面活性剂膜的形成。大量的临床研究表明外源性PS的补充即使可改善ARDS患者的氧合，但对生存率的改善仍没有确切证据，血浆成分的这一抑制作用也许是其疗效不确定的影响因素之一。
1.2.2 活性氧引起的损伤 各种活性氧，包括过氧化氢、超氧化物和氮氧化物在炎症细胞的活化下大量释放，引起脂质和蛋白质的氧化，导致PS功能障碍。Zhu等[2]研究证实ARDS患者肺水肿液和血浆中亚硝酸盐和硝酸盐的浓度均增高，SP-A也被硝化，PS功能受损。
1.2.3 PS磷脂成分的改变 Machado-Aranda等[3]临床研究发现ARDS患者支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)中Ⅱ型分泌型磷脂酶A2(type Ⅱ secretory phospholipase A2，sPLA2-Ⅱ)的活性增加，sPLA2Ⅱ可将表面活性剂磷脂分解为溶血磷脂酰胆碱(lyso-phosphatidylcholine，lyso-PC)，lyso-PC通过损害肺泡Ⅰ型细胞膜，直接增加毛细血管通透性，而SP-A可抑制sPLA2Ⅱ对PS的降解。但ARDS时，SP-A显著减少，这种抑制作用也显著减弱，lyso-PC大量生成。另外，ARDS时PS中棕榈酸比例明显降低，也增加了最小表面张力[4]。
1.2.4 表面活性物质合成的减少 ARDS肺泡上皮细胞受损与PS合成减少互为因果。不仅表现为PS的直接损失，也包括炎症因子导致的基因表达的降低。Greene等[5]研究发现在ARDS发病前，SP-A、SP-B就已发生表达的异常。肺水肿液中更低的SP-D和血浆中更高的SP-A浓度，关系着ARDS患者更严重的疾病程度和更差的临床预后，可作为对预后有价值的生化标志物[6]。
1.2.5 大小聚集体转换失调 PS大聚集体是由层状体、管状髓鞘和大的多层囊泡组成，有高度的表面活性，而小聚集体中为单层囊泡，无表面活性。ARDS中，随着小聚集体的增加，大的表面活性剂聚集体减少，大小聚集体比例失调，严重抑制了PS活性。PS大聚集体水平的降低与ARDS患者较低的生存率有关[7]。
2 紧密连接
2.1 紧密连接的结构基础
紧密连接(tight junction，TJ)是AEB的决定性结构。TJ主要由紧密连接蛋白核心复合物构成。已知的TJ的主要功能成分包括跨膜蛋白(claudins、occludin)和闭小环蛋白(ZO-1、ZO-2、ZO-3)，闭小环蛋白连接着claudins和肌动蛋白细胞骨架。相邻细胞间的claudin头对头的相互作用形成了细胞旁渗透性屏障的结构基础。 (赵维 李玉英)