神经系统中LINE-1转座的研究进展(1)
[摘要] 长散在核重复序列1(LINE-1)属于逆转录转座子，至今仍在人类基因组中保留自主转座的活性，并在基因组中占有很高的比例，其频繁转座会引起基因组不稳定，导致严重的后果。通常宿主细胞運用多种机制对其转座进行严格控制，所以LINE-1在大多数体细胞中是无活性的，然而近年来有研究证实在神经元细胞中LINE-1可以表达并转座，插入基因组的不同位置，导致每个神经元细胞在基因水平上都是独特的。此外，LINE-1的转座可能在长期记忆等方面具有一定生理学意义，也有可能产生一些病理影响。希望本文能对全面了解LINE-1在神经系统中的情况提供一些线索。
[关键词] LINE-1;大脑;神经系统;逆转录转座
[中图分类号] R34 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2019)02(b)-0027-04
[Abstract] Long interspersed nuclear element 1 (LINE-1) belongs to retrotransposon， which is the only currently known active autonomous transposon in human cells. It comprises a large proportion of human genome， and its transposition may induce genetic instability and cause serious consequences. Usually， host cells develope multiple strategies to restrict LINE-1 retrotransposition and LINE-1 is inactive in most somatic cells. However， the nerve cells is an exception： LINE-1 can express and transpose in nerve cells， and each neuron is genetically unique by the fact that LINE-1 can insert into various genomic locations. LINE-1 retrotransposition could contribute to some physiological significance such as long-term memory， on the other hand， the expression of LINE-1 may also have some pathological effects. We hope this paper may shed light on the acknowledgement of function of LINE-1 in the nervous system.
[Key words] LINE-1; Brain; Nervous system; Retrotransposon
转座子是细胞基因组的重要组成部分，约占人类基因组总量的45%，是一类能在基因组移动的DNA重复序列。转座子按照其转座方式主要分为DNA转座子和RNA转座子两大类：DNA转座子利用自身编码的转座酶通过剪切、重新整合等过程将转座基因从基因组的一个位置转移到另一个位置，这类转座子在转座过程中不改变拷贝数，而只是改变其在基因组中的位置[1];RNA转座子也被称为逆转录转座子，它首先转录生成RNA作为中间体，然后逆转录生成cDNA再插入新的染色体位点，因此RNA转座子在转座过程中不但保留了原有位置的转座基因，而且还能将复制的拷贝插入基因组中的新位置[2]。在人类基因组长期的进化过程中，多数转座子都丧失了转座的能力，目前唯一具有自主转座能力的转座子是逆转录转座子长散在核重复序列1(long interspersed nuclear element-1，LINE-1，L1)[2]。
由于L1在人类基因组中占有很高的比例(约17%)，而活跃的L1又可以通过插入、缺失、重组和转导等方式影响其他基因的表达，严重地影响了基因组的稳定性，甚至引起基因疾病和癌症[3]。因此，宿主会对L1的转座产生一系列的调控，包括表观遗传学修饰、非编码小RNA干扰、宿主限制因子调控等[4]。之前的研究表明，大多数的逆转录转座都发生在生殖细胞系及癌细胞中，而体细胞的转座则被严格抑制，然而近年来有研究表明，L1会高度活跃在中枢神经系统的某些区域中，并产生相应影响。
1 神经系统中LINE-1功能的初步研究
通常认为每个人的每个细胞都有相同的基因组。实际上在个体的一生中，突变会在细胞中逐渐积累，每个细胞都包含一组独特的基因突变，其中部分基因差异是由逆转录转座子引起，这是因为它们能够复制并转移到基因组的不同位置，从而引起基因突变。2005年，Muotri等[5]首先证实了LINE-1会在哺乳动物大脑的神经祖细胞(neural progenitor cells，NPCs)中进行逆转录转座，随后多项研究同样表明，逆转录转座相关的突变存在于人类的脑细胞中。2015年，Upton等[6]利用单细胞RC-seq测得正常大脑皮层和海马区的每个神经元平均包含多达16和13.7个逆转录转座相关的突变，这表明逆转录转座子可能在健康的大脑中扮演重要角色。
目前已有研究证实内源性逆转录因子L1的插入可以被认为是产生神经元基因组多样性的一种潜在机制。Singer等[7]认为，新的体细胞L1的插入可能会在神经元中通过引起基因组DNA序列和转录组的改变而形成神经元的“基因组可塑性”，并由此影响神经元的行为和可塑性，这种插入可能是大脑基因组多样性产生的一种机制。在其他生理学作用方面，Bachiller等[8]探索了在海马体中L1的逆转录转座和记忆形成之间的关系。通过诱导小鼠海马体中神经元蛋白的合成，并随后提取海马体基因组后利用半定量PCR发现开放阅读框2(ORF2)插入明显增加，这表明在成人海马体中的确有L1的表达。此外，作者进一步研究了L1的激活在学习和记忆过程中的潜在作用，利用拉米夫定特异性阻断L1表达发现对短期记忆没有明显影响，却会损伤长期记忆形成等认知过程。但是由于在此研究中并没有发现ORF1的插入增加，也没有在蛋白水平对L1进行详尽的测定，所以对于L1与记忆形成之间是否的确具有密切联系仍然需要更有说服力的证据。, http://www.100md.com(毛洋 李晓宇)
[关键词] LINE-1;大脑;神经系统;逆转录转座
[中图分类号] R34 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2019)02(b)-0027-04
[Abstract] Long interspersed nuclear element 1 (LINE-1) belongs to retrotransposon， which is the only currently known active autonomous transposon in human cells. It comprises a large proportion of human genome， and its transposition may induce genetic instability and cause serious consequences. Usually， host cells develope multiple strategies to restrict LINE-1 retrotransposition and LINE-1 is inactive in most somatic cells. However， the nerve cells is an exception： LINE-1 can express and transpose in nerve cells， and each neuron is genetically unique by the fact that LINE-1 can insert into various genomic locations. LINE-1 retrotransposition could contribute to some physiological significance such as long-term memory， on the other hand， the expression of LINE-1 may also have some pathological effects. We hope this paper may shed light on the acknowledgement of function of LINE-1 in the nervous system.
[Key words] LINE-1; Brain; Nervous system; Retrotransposon
转座子是细胞基因组的重要组成部分，约占人类基因组总量的45%，是一类能在基因组移动的DNA重复序列。转座子按照其转座方式主要分为DNA转座子和RNA转座子两大类：DNA转座子利用自身编码的转座酶通过剪切、重新整合等过程将转座基因从基因组的一个位置转移到另一个位置，这类转座子在转座过程中不改变拷贝数，而只是改变其在基因组中的位置[1];RNA转座子也被称为逆转录转座子，它首先转录生成RNA作为中间体，然后逆转录生成cDNA再插入新的染色体位点，因此RNA转座子在转座过程中不但保留了原有位置的转座基因，而且还能将复制的拷贝插入基因组中的新位置[2]。在人类基因组长期的进化过程中，多数转座子都丧失了转座的能力，目前唯一具有自主转座能力的转座子是逆转录转座子长散在核重复序列1(long interspersed nuclear element-1，LINE-1，L1)[2]。
由于L1在人类基因组中占有很高的比例(约17%)，而活跃的L1又可以通过插入、缺失、重组和转导等方式影响其他基因的表达，严重地影响了基因组的稳定性，甚至引起基因疾病和癌症[3]。因此，宿主会对L1的转座产生一系列的调控，包括表观遗传学修饰、非编码小RNA干扰、宿主限制因子调控等[4]。之前的研究表明，大多数的逆转录转座都发生在生殖细胞系及癌细胞中，而体细胞的转座则被严格抑制，然而近年来有研究表明，L1会高度活跃在中枢神经系统的某些区域中，并产生相应影响。
1 神经系统中LINE-1功能的初步研究
通常认为每个人的每个细胞都有相同的基因组。实际上在个体的一生中，突变会在细胞中逐渐积累，每个细胞都包含一组独特的基因突变，其中部分基因差异是由逆转录转座子引起，这是因为它们能够复制并转移到基因组的不同位置，从而引起基因突变。2005年，Muotri等[5]首先证实了LINE-1会在哺乳动物大脑的神经祖细胞(neural progenitor cells，NPCs)中进行逆转录转座，随后多项研究同样表明，逆转录转座相关的突变存在于人类的脑细胞中。2015年，Upton等[6]利用单细胞RC-seq测得正常大脑皮层和海马区的每个神经元平均包含多达16和13.7个逆转录转座相关的突变，这表明逆转录转座子可能在健康的大脑中扮演重要角色。
目前已有研究证实内源性逆转录因子L1的插入可以被认为是产生神经元基因组多样性的一种潜在机制。Singer等[7]认为，新的体细胞L1的插入可能会在神经元中通过引起基因组DNA序列和转录组的改变而形成神经元的“基因组可塑性”，并由此影响神经元的行为和可塑性，这种插入可能是大脑基因组多样性产生的一种机制。在其他生理学作用方面，Bachiller等[8]探索了在海马体中L1的逆转录转座和记忆形成之间的关系。通过诱导小鼠海马体中神经元蛋白的合成，并随后提取海马体基因组后利用半定量PCR发现开放阅读框2(ORF2)插入明显增加，这表明在成人海马体中的确有L1的表达。此外，作者进一步研究了L1的激活在学习和记忆过程中的潜在作用，利用拉米夫定特异性阻断L1表达发现对短期记忆没有明显影响，却会损伤长期记忆形成等认知过程。但是由于在此研究中并没有发现ORF1的插入增加，也没有在蛋白水平对L1进行详尽的测定，所以对于L1与记忆形成之间是否的确具有密切联系仍然需要更有说服力的证据。, http://www.100md.com(毛洋 李晓宇)