大剂量使用附子的安全性研究
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(1.广西中医学院第一附属医院；2.广西中医学院，广西南宁530001)
摘要：目的：研究大剂量使用附子的安全性，为临床安全使用附子提供参考依据。方法：制备附子与甘草2∶1配伍的水煎液及单附子水煎液，分别以附子15、30、45、60、75、90g/kg的剂量给各组小鼠连续灌胃10d，观察煎液对各剂量组小鼠体重、血液学、血清生化指标、心电图的影响以及小鼠中毒死亡情况，并取小鼠心、肝、肾进行病理学检查。结果：单附子60g/kg以上剂量组对小鼠死亡率、体重、不良反应及严重程度有显著影响(P<0.05)，对心电图有一定的影响；附子配伍甘草75g/kg以上剂量组对体重影响较大(P<0.05)；单附子60g/kg以上及附子配伍甘草75g/kg以上剂量组可显著降低血尿素氮(P<0.05)。各组对红细胞、白细胞、血红蛋白、血清ALT、AST活力无明显影响。结论：附子大剂量单用毒性较大，与甘草配伍后可减小毒性，但剂量大，仍有可能导致中毒，临床应慎用大剂量，每剂最好小于75g。
关键词：附子；甘草；配伍；安全性
中图分类号：R285.6文献标识码：A文章编号：1673-2197(2008)10-0037-03
附子为毛莨科植物乌头子根加工品。性辛、甘、大热，有毒，归心、肾、脾经、具回阳救逆、补火助阳、散寒止痛之功效，广泛用于临床，其用量古今不一，目前大剂量应用附子的频率较大，且多在30~100g之间，甚者还有每剂达500g之多[1]，而中国药典规定附子的用量只为3~15g，临床用量与权威规定相差甚远。附子毒性很大，有毒成分主要为乌头碱等双酯型生物碱，极易吸收，口服乌头碱0.2㎎即可中毒，3~4㎎致死，因附子剧毒而成为“最有用亦最难用之药”[2]。有人分析国内因服用乌头类药物而引起中毒者700余例，中毒主要原因是用量过大[3]；历代医家多用附子配伍甘草，以减少毒性。大剂量使用附子的安全性以及配伍甘草后其安全性是否达到满意程度尚未见系统的研究报道，本篇对此作出分析研究，旨在为临床安全使用附子提供参考依据。
1实验材料
1.1动物
昆明种小鼠352只，雌雄各半，体重18~22g，由广西中医学院实验动物中心提供，合格证号：11004。
1.2药材
附子(RadixAconiteLateralisPraeparata)：经鉴定为正品黑顺片(AconitumcarmichaeliDexb)；甘草(RadixetRhizoGlycyrrhizae)：经鉴定为正品甘草(GlgcyrrhizauralensisFisch)。均由广西万宝堂药业有限公司提供。
1.3试剂
尿素脲酶(波氏法))检测试剂盒，四川省迈克科技有限责任公司提供，批号：0108111；谷丙转氨酶(赖氏法，ALT/GPT)测定试剂盒，谷草转氨酶(AST/GOT，赖氏法)测定试剂盒，南京建成生物工程研究所提供，批号：20080226。
1.4仪器
旋转蒸发仪RE-52A，上海亚荣生化仪器厂；TU-1901双光束紫外可见分光光度计，北京普析通用仪器有限责任公司；摄影生物显微镜XSZ-H，重庆光学仪器厂。
2方法
2.1供试液的制备
取1000g附子于2000mL水中浸泡30min，加入4000mL水，先煎2h，再加500g甘草(已浸泡30min)同煎30min，滤取药液，药渣再加2000mL水煎1h，滤取药液，合并滤液，减压浓缩至相当于1g/mL.附子，得附子配伍甘草供试液(配伍比为2∶1)。另取1000g附子，除不加甘草外，余按上法操作，浓缩至相当于1g/mL附子，得单附子供试液。
2.2给药与检测项目
(1)取小鼠208只(20±2g)，适应饲养5d后，将其随机分为13组：生理盐水对照组；附子配伍甘草组(分为6个剂量组：15g/kg、30g/kg、45g/kg、60g/kg、75g/kg、90g/kg组)；单附子组(分为6个剂量组：15g/kg、30g/kg、45g/kg、60g/kg、75g/kg、90g/kg组)，每组16只，各组剂量相当于临床使用剂量的50倍。连续灌胃给药10d，对照组给同等体积生理盐水，每天给药2次。每天称体重，观察每组小鼠体重变化及中毒死亡情况。药后第10天检测血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)活力及尿素氮(BUN)含量、红细胞数(RBC)、白细胞数(WBC)及血红蛋白(Hb)含量，并做相关病理检查。
另取小鼠130只，分为13组，按2.2.1方法操作，给药第10天用5%乌拉坦(0.2mL/10g)麻醉，测小鼠心电图。
2.3数据统计
采用华西医科大学卫生统计学教研室研发的《医学统计学》统计软件包进行统计。
3实验结果
3.1对小鼠体重的影响
各组小鼠体重与生理盐水组比较，附子配伍甘草15g/kg、30g/kg组和单附子15g/kg组体重略有增加，其余各组均减少，尤以单附子45g/kg、60g/kg、75g/kg、90g/kg组和附子配伍甘草75g/kg、90g/kg组减少明显，差别有非常显著性意义(P<0.01)。见表1。
表1第10天各组存活小鼠用药前后体重增减情况
(±s)
注：与对照组比较，*P<0.01。
3.2对小鼠红细胞、白细胞及血红蛋白的影响
各用药组对小鼠红细胞、白细胞及血红蛋白无明显影响，与对照组比较，差别均无显著性意义(P>0.05)。
3.3对小鼠ALT、AST活力及BUN含量的影响
ALT、AST活力各用药组与对照组比较差别均没有显著意义(P>0.05)。尿素氮量，附子配甘草75g/kg、90g/kg和单附子60g/kg以上3个剂量组显著低于对照组，差别有显著性意义(P<0.05)；单附子组降尿素氮量较附子配甘草组好。结果见表2。
表2各组动物血清生化指标
(±s)
注：与对照组比较，**P<0.01，*P<0.05。
3.4各组动物组织病理学检查
各组动物组织病理学检查发现：①心：组织学结构均无明显异常；②肾脏：各组肾组织单位无明显异常；③肝：90g/kg附子配甘草组，75g/kg、90g/kg单附子组各有一只出现轻度肝水肿，血管见轻度充血；其余各组血管均见轻微充血，说明大剂量使用对肝有一定的损害。
3.5各组动物药后死亡情况
单附子组90g/kg用药第10天仅有3只存活；75g/kg以上剂量组死亡多集中在第3天和第4天，用药时间越长死亡越多。第10天死亡数，60g/kg以上剂量组与对照组比较有显著差异(P<0.05)，提示附子大剂量单用毒性较大。配伍组尽管90g/kg时死亡较多，但与对照组比较无显著性差异见表4，提示甘草能较好地降低附子毒性。
表3各组动物累计死亡情况 ......
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