脂肪肝与代谢综合征
1代谢综合征的定义,2脂肪代谢,3两者的关系,4结论
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摘要：脂肪肝的发生、发展过程对糖尿病的进展有一定的作用，脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis NASH)现已成为仅次于慢性病毒性肝炎和酒精性肝病(alcoholic liver disease ALD)肝硬化前期的重要病变，约15%～50%的NASH患者可发生不同程度的纤维化和肝硬化。代谢综合征与脂肪肝的关系问题，一直是学术界争论的重点，许多学者认为糖、脂代谢紊乱可导致脂肪肝，而临床观察中糖、脂代谢紊乱发生之前就已经有脂肪肝的存在。本综述着重就脂肪肝的正常生理代谢、病理变化与代谢综合征和脂联素的关系作一阐述，研究脂肪肝和代谢综合征的相关性，提示脂肪肝为一个重要的危险因子。
关键词：脂肪肝；代谢综合征；脂联素；综述
中图分类号：R575.5 文献标识码：A 文章编号：1673-2197(2009)05-0125-02
1 代谢综合征的定义
在美国，成人治疗指征(ATPIII)是确定胰岛素综合征最常用的系统。这两种定义的一些主要区别包括：①在WHO的标准中列出了微量蛋白尿，而在ATPIII中并未提及；②WHO中将胰岛素抵抗直接作为依据，而在ATPIII中并没有将其用于定义代谢综合征；③在ATPIII的定义中只认为快速升高的血糖值是重要的，在WHO的标准中承认所有的胰岛素抵抗参数。
2 脂肪代谢
2.1 正常脂肪代谢
在肝脏脂肪合成、分解代谢过程中，许多激素参与了调节作用。胰岛素抑制外周脂肪组织中的HSL，减少了肝脏游离脂肪酸的来源，在肝内胰岛素抑制线粒体内β氧化，刺激葡萄糖转化合成脂肪酸。相反，肾上腺素和去甲肾上腺素在外周脂肪组织中上调HSL的活性，使游离脂肪酸的产生增多，而在肝内，胰高血糖素刺激β氧化和抑制内源性脂肪酸的合成。
2.2 脂肪肝的病理代谢
肝脏是胰岛素作用的靶器官，是脂肪摄取、氧化脂酸代谢、胆固醇合成、磷脂、脂蛋白合成和分泌的中枢。正常情况下脂质代谢在肝脏中处于动态平衡，当脂质代谢紊乱时，大量脂肪进入肝细胞，肝内合成脂肪增加超出肝细胞氧化利用和合成脂蛋白运送能力时，脂质则在肝细胞内沉积，导致肝细胞变性、肿大而形成脂肪肝。高脂血症对脂肪肝的形成密切相关，尤其与高TG血症关系密切。高TG血症与脂肪肝发病率呈正相关，随着TG浓度的升高，脂肪肝发生率也升高。胰岛素抵抗是2型DM的特征之一，多数报道认为：高TG血症的游离脂肪酸增多干扰了胰岛素在周围组织中与受体结合，使胰岛素作用下降，并产生胰岛素抵抗(1R)，同时高胰岛素血症和IR又促进肝脏合成TG和VLDL，当肝中合成TG速度超出将其组成VLDL并分泌人血的速度时，便出现肝中TG堆积，形成脂肪肝。此后由于大量脂肪积聚在肝细胞内，使糖异生加强，而糖向脂肪的转化因脂肪代谢障碍而相对减弱，导致血糖增高，加快了糖尿病病情的进展速度。有研究表明胰岛素抵抗在脂肪肝发病过程中起着重要作用。2型糖尿病患者脂肪肝的发生与慢性胰岛素水平升高有关，而不是与血糖有关。
3 两者的关系
脂肪肝与代谢综合征关系密切。与以往研究结果一致，代谢综合征发生、发展的中心环节是体内存在胰岛素抵抗。既往研究表明，胰岛素抵抗可作为原发病因参与非酒精性脂肪肝的发生和发展，各种原因所致的肝细胞脂肪堆积也可诱发和加剧胰岛素抵抗。胰岛素抵抗时，肝脏和外周脂肪、肌肉组织对胰岛素作用的生物反应降低，发生多元代谢紊乱。肝摄取游离脂肪酸增加，肝细胞内脂氧化酶CYP2EI和CYP4A表达增高，游离脂肪酸氧化或利用减少，形成TG增多，肝细胞脂肪转运出肝能力受损，引起肝细胞内脂肪堆积，并可促进脂肪化的肝脏发生炎症、坏死和纤维化。脂肪肝时，血液和肝脏中显著增多的游离脂肪酸、肿瘤坏死因子、纤溶酶原激活物抑物-1、瘦素等可促进胰岛分泌胰岛素，形成高胰岛素血症和胰岛素抵抗。Venturi等报道校正BMI后脂肪肝与胰岛素抵抗仍呈显著相关性。Kim等认为非酒精性脂肪肝是早期代谢紊乱的指标，尤其是体重正常的人群。另有学者研究发现，血糖和BMI正常的NAFLD患者存在空腹及糖负荷后高胰岛素血症和高TG血症，提示即使体重和糖耐量均正常，高胰岛素血症和胰岛素抵抗亦为非酒精性脂肪肝的重要组成部分。最近，有学者提出非酒精性脂肪肝不但与胰岛素抵抗相关，也是胰岛素抵抗的早期标志。另外，还显示在体重指数正常的脂肪肝中，空腹血糖、血脂、血压、BMI以及尿酸水平较对照组有显著增加，且血糖、血脂、BMI的OR也有增加，提示正常体重的脂肪肝已出现了代谢综合征的表现。国内成人健康体检已将肝脏B超列为常规项目，且其检查简便、费用低廉，部分地区脂肪肝的检出率达到8.8%～12.9%。临床上需警惕脂肪肝作为代谢紊乱危险因素聚集的可能性，应积极重视脂肪肝的防治。
脂联素(adiponectin)是近年新发现的一种脂肪细胞特异性细胞因子，包含3个外显子和2个内含子，全基因组扫描显示其定位于染色体3q27，且该区域存在2型糖尿病和代谢综合征的易感位点。编码脂联素的基因正是定位于此，提示脂联素基因可能是2型糖尿病和代谢综合征的一个新易感基因。由于非酒精性脂肪肝病(nonalcoholicfattyliver disease，NAFLD)通常发病于超重/肥胖、2型糖尿病/胰岛素抵抗(IR)、高血压和高脂血症等代谢紊乱的病人，它是代谢综合征的重要组成部分。因此，推测脂联素可能与NAFLD相关，脂联素存在于血脂循环中，2型糖尿病和肥胖者血清脂联素水平低下，可导致胰岛素抵抗NAFLD。脂联素可增加胰岛素的敏感性，降低IR，在动物实验中亦已发现给脂肪萎缩的小鼠注射脂联素可使IR部分逆转。脂联素可改善胰岛素抵抗和糖代谢作用，源于它能增加骨骼脂肪酸氧化并抑制肝糖异生。此外，还能通过抑制巨噬细胞的活性抑制其产生TNF-a，对肝细胞损伤起保护作用。血清脂联素不仅可反映胰岛素抵抗和脂肪肝的病情变化程度，还可反映其疗效，并可作为2型糖尿病合并脂肪肝患者的评估指标。
多组横断面研究发现，血清脂联素水平除与脂肪的量有关外，亦与脂肪的分布有关。腹部脂肪可通过CT扫描或腰臀比、腰围、臀围测定。本研究显示，血清脂联素水平与BMI、腰围、臀围呈负相关，亦提示脂联素水平与肥胖尤其是内脏型肥胖呈负相关。
血清脂联素浓度及代谢综合征是预测严重脂肪肝的标志，因此我们认为，当与代谢综合征相关时，脂肪肝对机体损伤更为严重，应该将其从良性脂肪肝中区分出来。对于脂肪肝来说，代谢综合征(将2型糖尿病、脂代谢异常及高血压与内脏型脂肪组织分布相联系)比肥胖程度更为重要。最近的研究发现，在腹型或内脏型肥胖时，脂联素及其调节异常可能参与了代谢综合征和脂肪肝的发展。脂联素可恢复外周和肝脏的胰岛素敏感性。临床和实验数据表明，胰岛素抵抗是代谢综合征和脂肪肝共同的最重要的致病因素。胰岛素抵抗使胰岛素敏感组织中脂肪的储存和降解发生异常，脂肪酸由脂肪组织转移到肝脏而引起脂肪肝。本研究中脂肪肝组研究对象的脂联素浓度明显低于对照组(P<0.01)，而且随着脂联素浓度(四分位数法)升高，脂肪肝的患病率显著降低(P<0.001) ......
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