富岩，尹丽莉，顾静良，马宪梅，左从林，于在林

    ·论著·

    重组人血清白蛋白/粒细胞刺激因子融合蛋白的药效学、药理学和毒理学研究

    富岩*，尹丽莉*，顾静良，马宪梅，左从林，于在林

    目的对重组人血清白蛋白/粒细胞刺激因子融合蛋白(rHSA/GCSF)开展药效学、药理学和毒理学动物评价研究，以确认其安全性和有效性。

    血清白蛋白； 粒细胞集落刺激因子； 药理学； 毒理学； 融合蛋白

    www.cmbp.net.cn 中国医药生物技术, 2012, 7(4):241-256

    重组人粒细胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF)的应用已成为肿瘤治疗的重要支持手段之一。rhG-CSF 可以减少化疗后中性粒细胞减少性发热的发生率，从而降低医疗费用，改善患者的生活质量。同时 rhG-CSF 的应用不仅可以保证常规化疗如期足量进行，而且使患者能耐受提高剂量强度的化疗或剂量密集性化疗，还用于高剂量化疗联合自体造血干细胞移植的干细胞动员与移植后造血重建，从而保证甚至提高化疗的疗效[1-2]。作为一种蛋白质类药物，rhG-CSF 的半衰期短，需要每日注射1 ～ 2 次，给治疗带来了不便。人血清白蛋白(HSA)结构稳定，它在血管和血管外循环中分布较广，半衰期较长，是血液中重要的运输载体，因此也成为改善药物半衰期的载体蛋白。重组人血清白蛋白/粒细胞刺激因子融合蛋白(rHSA/GCSF)是将 hGCSF基因的 N 端直接融合到人血清白蛋白基因的 C 端而形成的融合蛋白，与 rhG-CSF 相比有更长的血液半衰期，在临床使用中可以降低给药频率，减少患者痛苦，提高治疗的顺应性。

    Halpern 等[3]报道了由酵母菌 S. ceravenia 表达制备的重组人血清白蛋白/粒细胞刺激因子融合蛋白(AlbugraninTM)在小鼠和猕猴中的药代动力学初步研究结果并给予了成药性的提示。同时，富岩等[4]开展了由酵母菌 P. pastoris 表达制备的重组人血清白蛋白/粒细胞刺激因子融合蛋白新药的详尽和全面的药学研究。本试验目的是考察rHSA/GCSF 融合蛋白在保持 GCSF 生物学作用的同时，是否延长了 GCSF 的生物半衰期，是否可用于肿瘤患者化疗或放疗后的中性粒细胞减少症的治疗。为认识该新药的药理毒理学特点，结合国家有关新药的法规及该融合蛋白的特点进一步开展了系统的临床前药效学、药理学、毒理学以及药代/毒代的完整安全性动物评价研究 ......