金明姬，范博，陈卫，黄伟，高钟镐

    化疗是治疗肿瘤的主要手段之一，然而传统的化疗有严重的不良反应，导致其应用受到限制。一方面各种抗肿瘤药物的生物半衰期过短，传统给药后只有少量药物能到达肿瘤部位，因此要提高肿瘤部位的药物浓度必须增加给药剂量，但同时增加了不良反应，患者耐受较差；另一方面，肿瘤的化疗需要持续很长时间，反复给药使不良反应更加严重，易产生抗药性[1]。药物的聚乙二醇化(pegylation)是将活化的聚乙二醇(PEG)通过化学方法偶联到蛋白质、多肽、小分子有机药物和脂质体上。作为传统药物制剂辅料的 PEG，由于其独特的物理学和生物学特性，在抗肿瘤药物给药系统领域得到广泛应用。对抗癌药物的 PEG 化研究已经有40 多年的历史，这些药物包括蛋白质、多肽、小分子药物等，其中多种药物已被批准上市或已进入临床研究。PEG 化抗肿瘤药物技术能够延长药物的半衰期，增强药物的稳定性，降低免疫原性和抗原性，通过改变药物的分子结构，从而改进了药代动力学和药效学性质，提高了作用部位的血药浓度。同时，相比于未修饰的药物，经过 PEG 化的药物表现出更好的耐受性，因而增加了注射药物的临床应用范围和疗效，已成为抗肿瘤药物研究领域的热点[2-3]。本文对 PEG修饰抗肿瘤药物的研究现状加以综述，在总结现有研究的基础上分析尚存在的问题并展望其发展方向，为今后研究打下基础。

    1 PEG 的性质及 PEG 修饰抗肿瘤药物的意义

    PEG 是一种安全无毒、无活性的聚合物，是以重复的乙二醇氧化乙烯为基础结构的长链大分子聚合物，有 2 个末端羟基，其分子结构可以是线形(相对分子质量为 5000 ～30000)或分枝形(相对分子质量为 40000～60000)，根据 OCH2CH2数目的不同而有不同的分子量。PEG 修饰是指一个或几个 PEG 分子吸附于蛋白质、多肽等生物大分子或是通过化学键或化学作用力与小分子药物作用，改进它们的药代动力学和药学性状，使之达到较好的临床效果。由于PEG 末端羟基的反应活性低，为了能在温和条件下，以较高的速率与蛋白偶联，常把 PEG 的一个末端羟基活化为甲氧基。用作药物修饰的 PEG 其实是单甲氧基聚乙二醇(mPEG)，线性 mPEG 的分子式为 CH3-(O-CH2-CH2)n-OH。因此，药物的 PEG 化修饰是将活化的 PEG 通过化学方法偶联到药物上的过程[4-5]。普遍认为，经 PEG 修饰后，大多数抗肿瘤药物会发生以下变化：①免疫原性和抗原性降低；②改善药物的动力学性质(半衰期延长、清除率下降、血药峰浓度下降)；③溶解性增加；④热稳定性提高；⑤毒性减小；⑥耐蛋白酶水解；⑦用药频率减少；⑧生物利用度提高；⑨ PEG 修饰的脂质体对肿瘤有更强的被动靶向作用等 ......