李国梁，曹荣月，顾觉奋

    目前临床上应用的大多数抗生素只能杀死或抑制指数方式增长的细菌，而对慢速生长的菌株没有好的效果，因而容易产生二次感染，即疾病感染的持久性。而且大多数药物是原有抗生素的衍生物，不能从根本上解决细菌的耐药性。另外，临床上许多致病菌不断表现出耐药性与多药耐药性(MDR)，让临床治疗微生物感染疾病更加捉襟见肘。致病菌常见的耐药机制包括：①阻止药物进入细胞；②外排泵；③改变或修饰药物作用的靶位；④产生钝化酶；⑤形成救护机制，即形成新的代谢途径代替原来被阻断的代谢途径来合成原来的代谢产物；⑥快速增长和缓慢增长的细菌，增殖和不增殖的细菌共存。要成为一种潜在的新颖的抗生素，其作用靶位一般应具有如下特点：①靶点在真菌、细菌等微生物中广泛存在；②靶点在真核细胞中不存在，即没有毒性作用；③靶点参与真菌、细菌的致病过程；④能通过高通量筛选的方法筛选获得活性化合物；⑤不产生交叉耐药性。本综述主要对多种潜在的新颖的药物作用靶点进行介绍，希望能为新型抗生素药物的研发提供方向。

    1 抗真菌药物的新作用靶点

    现阶段临床上应用的抗真菌药物主要有：丙烯胺类(如特比萘芬)、多烯类(两性霉素 B 及制霉菌素)、唑类(如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等)和嘧啶类(如 5-氟胞嘧啶)，它们的功能依次是作用于角鲨烯环氧化酶、真菌细胞膜、真菌细胞 P450 依赖酶以及干扰真菌核酸合成。但是这些抗真菌药都对人体产生毒副作用，比如两性霉素 B 对肾有一定的毒性，唑类药物同时作用于真菌 P450 依赖酶和哺乳动物的 P450 依赖酶，因此会对肝有一定的毒性等。新型作用靶点的研究将可以降低药物毒副作用，目前研究较为集中的有如下几点。

    1.1 真菌细胞壁

    细胞壁只存在于真菌细胞，哺乳动物细胞不具有，真菌细胞壁的代谢在真菌生长和分裂过程中发挥重要作用。细胞壁的功能是维持细胞内渗透压的平衡以及菌体的完整性，一旦遭破坏，菌体将溶解死亡。真菌细胞壁由几丁质、β-(1,3)-D-葡聚糖和甘露糖蛋白三种成分组成。抑制细胞壁组分的合成或破坏其结构，可以达到抑制、杀灭真菌的效果。

    尼柯霉素类药物与棘白菌素类药物是典型的以真菌细胞壁为靶点的抗真菌药[1-2]。尼柯霉素类药主要抑制真菌细胞壁专有的几丁质合成酶，干扰几丁质的合成。棘白菌素类药能特异性抑制真菌细胞壁 β-(1,3)-D-葡聚糖的合成，是β-(1,3)-D-葡聚糖抑制剂。两者通过破坏真菌细胞壁的完整性与细胞内渗透压使真菌细胞溶解死亡[3]。

    1.2 延长因子 ......