陈虹彤，卢芸，李国庆，游雪甫，杨信怡

    ·综述·

    6-无氟喹诺酮类抗菌药物药理学及临床研究进展

    陈虹彤，卢芸，李国庆，游雪甫，杨信怡

    100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室

    早期喹诺酮品种如萘啶酸、吡哌酸化学结构中均不含氟，但自 1984 年日本杏林制药株式会社开发的首个具有6-氟-7-哌嗪基结构的喹诺酮药物——诺氟沙星(norfloxacin，氟哌酸)成功上市以来，以 4-喹酮为母核(结构见图 1)，6 位碳(C-6)有氟原子(F)取代为特征的 6-氟喹诺酮类抗菌药因抗菌谱广、疗效可靠、使用方便等优点，一直是新药开发的主流[1-2]。以我国为例，截至 2017 年，上市的17 个全身用喹诺酮药物品种均为 6-氟喹诺酮[3]；而近30 年来，美国 FDA 批准的喹诺酮新药品种中 6-氟喹诺酮药物亦占绝对多数[4]。

    然而，随着氟喹诺酮药物在临床领域的广泛使用，除因选择压力导致细菌耐药性问题日益严重，不断报道的用药安全问题也逐渐凸显。少数患者接受某些氟喹诺酮品种治疗后，会出现罕见而严重的不良反应，如肌腱炎/肌腱断裂、中枢/周围神经病变、QT 间期延长、光毒性、血糖异常、肝炎、溶血性贫血等。由于这些不良反应对人体具有致残或不可逆性风险，氟喹诺酮的用药安全性问题多次在公众中引起广泛关注和讨论，并导致部分品种终止上市或退市[5]。例如，1999 年，曲伐沙星(trovafloxacin)上市仅一年即因严重肝毒性被美国限制使用，随后被欧盟终止上市；2000 年前后，司帕沙星(sparfloxacin)由于光毒性问题，在欧美的使用严格受限；2007 年，上市多年的加替沙星(gatifloxacin)因诱发严重糖代谢紊乱而从美国退市，如此等等[6-7]。2016年7月，美国 FDA 建议对静脉和口服氟喹诺酮类药物的说明书进行修改，警示这类药物全身性应用可能引发致残和永久性损害的潜在风险，并限制其在非严重感染患者中的使用[4]。鉴于此，寻找和开发更为安全、有效的新型喹诺酮品种一直是医药工作者不懈努力的目标。

    图 1 喹诺酮母核 4-喹酮结构图

    1992 年，Ledoussal 等[8]首先报道了喹诺酮母核 C-6位无氟(或脱氟)，但具有良好体外抗菌、抑酶(细菌 DNA促旋酶和/或拓扑异构酶 IV)活性的 6-无氟喹诺酮系列化合物 ......