翟小田，苗庆芳

    ·综述·

    GPNMB与肿瘤靶向治疗

    翟小田，苗庆芳

    100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家卫生健康委员会抗生素生物工程重点实验室/肿瘤室

    非转移性黑色素瘤糖蛋白 B(glycoprotein non-metastatic melanoma protein B，GPNMB)是一种高度糖基化的 I 型跨膜糖蛋白，定位于细胞膜或贮存于内涵体及溶酶体中。膜结合型 GPNMB 可被金属蛋白酶如 ADAM 10 裂解，释放出可溶性形式。该蛋白最初被发现于非转移性黑色素细胞而得名，后来还被发现在其他多种正常组织和癌组织中均有表达[1-2]。因此，GPNMB 又名造血生长因子诱导的神经激肽 1 型(HGFIN)、树突状细胞肝素整合蛋白配体(DC-HIL)以及骨激活素(osteoactivin，OA)[3-7]。相比于正常组织，GPNMB 在癌组织中的表达量更高。其正常生理功能包括抗炎、神经保护、参与黑色素体合成等；而在肿瘤组织中，GPNMB 可促进多种癌细胞的生长增殖以及转移侵袭，并且还可以促进癌组织周边血管生成[4, 8-11]。因此，GPNMB 已成为黑色素瘤、乳腺癌、骨肉瘤等多种癌症治疗的潜在靶点，但目前针对该靶点在研药物品种相对较少。本文拟对 GPNMB 的结构、生理及病理功能和相关药物的研发进展进行综述，为以其为靶点的药物研发提供参考和依据。

    1 GPNMB 的结构

    GPNMB 是一种跨膜糖蛋白，主要由胞外区、跨膜区、胞质尾三部分构成[12-13](图 1)。GPNMB 的胞外区，主要由整合素识别区(integrin-recognition motif，RGD)、多囊肾病结构域(polycystic kidney disease domain，PKD)、脯氨酸富集重复域(proline-rich repeat domain，PRRD)三种亚结构[14-15]构成。RGD 区能够与整合素受体结合，介导细胞间的粘连[4, 10, 16]。PKD 区的功能目前尚不明确，可能与蛋白间或者蛋白与糖的作用有关。在黑色素细胞和黑色素瘤细胞，PKD 的糖基化会影响 GPNMB 在质膜中的表达[17-18]。胞质尾区现已知的结构有免疫受体酪氨酸激活区(hemi-immunoreceptor tyrosine-based activation motif，hemITAM)和双亮氨酸区(di-leucine motif)。hemITAM 在细胞内 Src 介导的信号通路中有重要作用[19] ......