李蒙，代晓伟，卞聪，朱小红，司书毅，李妍，姜威

    近年来，随着结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，MTB)单药耐药(SDR-TB)、多药耐药(MDR-TB)和广泛耐药(XDR-TB)菌株的不断出现和蔓延，使得传统抗结核药物的临床有效率不断下降，结核病也因此再次成为严重危害人类健康和公共安全的传染性疾病[1-5]。研发新型抗结核药物，解决结核病治疗所面临的难题成为控制结核病疫情的当务之急。针对传统药物进行结构优化或是通过对现有药物进行组合获得新的组剂，相对而言是获得抗结核新药的捷径，由此获得的新药在特定情况下可提高治疗效率，但由于此类药物在化学结构和作用机制上与传统药物无明显差异，导致其不能有效地避开 MTB 的耐药机制，对高水平耐药结核菌无效，仍然不能有效地治疗耐药结核病[6-9]。因此发现新的药物靶标进而发现新的先导药物成为抗结核药物研发的重要方向。

    莽草酸途径是细菌、真菌、藻类、高等植物等合成必需芳香族氨基酸的必需途径，该途径合成的分支酸是合成色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸以及叶酸、泛酸和奎宁酸等芳香型化合物的前体物质[10]。人体内并不存在莽草酸途径中各个酶的编码基因，而且目前尚未有以莽草酸途径为靶标的抗结核药物应用于临床，以莽草酸途径的关键酶为靶标的抗结核药物可能具有有效、低毒且无交叉耐药的优势，因此莽草酸途径中的关键酶作为新型抗结核药物靶标引起了研究者的广泛关注[11-15]。目前已经发现多个以莽草酸途径中的关键酶为靶标的具有抗结核活性的药物，其中多数为莽草酸激酶(shikimate kinase，SK)抑制剂，该激酶被认为是莽草酸途径中最具有潜力的药物研发靶标[16]。本文就近年来结核分枝杆菌莽草酸激酶(MtSK)结构和功能相关研究及其抑制剂的发现等方面作简要综述，为新型抗结核药物的研发提供参考。

    1 MtSK 结构和功能

    MtSK 蛋白分子量为 18.58 kD，由aroK基因(Rv2539c)编码。aroK基因缺失导致 MTB 无法生长，当回补外源性的aroK基因时，突变株得以存活，证明 MtSK 是维持MTB 生长的必需蛋白[17]。在莽草酸途径中，MtSK 催化第五步反应，它以 ATP 为高能磷酸供体，使磷酰基团从 ATP转移至莽草酸，从而生成 3-磷酸莽草酸并释放出 1 个ADP 分子[18-19](图1)。 ......