刘金艳，张彬，许赛君，赵晓宏，许扬，谢勇

    ·综述·

    衰老进程中非酒精性脂肪肝病自发产生的分子机制的研究进展

    刘金艳，张彬，许赛君，赵晓宏，许扬，谢勇

    100193 北京，中国医学科学院药用植物研究所中草药物质基础与资源利用教育部重点实验室

    非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是肝细胞从单纯性脂肪变性(SS)逐步发展到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌进程中一系列疾病的统称[1]。流行病学调查显示在全球范围内，NAFLD 的发病率约为 25%，且呈现日益增长趋势[2]，在男性中，NAFLD 的患病率倾向于从年轻到中年人群增加，并且与 NAFLD 的非老年患者相比，老年患者的 NASH 和晚期纤维化患病率更高[3]。美国器官共享网络联合会统计显示，2005 – 2017 年，NAFLD 发展为急慢性肝衰竭(ACLF)患者的候补注册人数从 134 名增加到 574 名，增长了 331.6%，随着NAFLD-ACLF 注册人数的持续增长和年龄增长，患者死亡的风险激增[4]。一项对日本 1829 名女性的调查显示，NAFLD 的患病率在该群体中随年龄增长而增加，且与体重增加或代谢综合征的影响无关，表明衰老是绝经前妇女 NAFLD 的危险因素[5]。随着年龄增加，NAFLD 发病率和恶化程度也随之增加，已被世界卫生组织(WHO)确认为危害身体健康的慢性病。迄今为止，NAFLD 的发病机制有“双重打击”和“多重打击”学说。双重打击学说针对肝脏病变机制，认为肝细胞内脂肪增加，突出表现为甘油三酯蓄积和胰岛素抵抗引起的肝脂肪变性为第一重打击；肝细胞内的炎症反应、线粒体功能障碍和氧化应激等增强诱导 NAFLD 发展为 NASH、肝纤维化以及肝硬化为第二重打击[6]。多重打击学说针对肝脏以外的诱导肝脏病变机制，认为遗传和环境因素的相互作用以及不同组织器官，诸如脂肪组织、胰腺、肠、肝脏等的代谢循环紊乱引发的广泛代谢失调诱发 NAFLD[7]。近年来的研究表明，伴随衰老导致的肝细胞代谢失调和炎症与 NAFLD 发生和恶化呈现正相关性。伴随细胞逐渐衰老，“双重打击”和“多重打击”随之增强是导致 NAFLD 发生和恶化的重要因素。动物细胞衰老主要表现为从正常分化二倍体细胞进入细胞周期停滞状态并丧失其增殖能力，导致细胞分裂能力下降[8]。在光学显微镜下可见衰老细胞的特征是细胞和细胞核明显变大。细胞的代谢失调被衰老进程中染色质病灶(SAHF)和分泌表型(SASP)增加等促进[9]。SASP 涉及促炎细胞因子、生长因子、蛋白酶、纤连蛋白、活性氧(ROS)和一氧化氮等的含量变化 ......