杨瑞芳，蒙建州，李传友

    ·综述·

    新型抗结核化合物体内外活性评价方法的研究进展

    杨瑞芳，蒙建州，李传友

    101149 北京，首都医科大学附属北京胸科医院北京市结核病胸部肿瘤研究所细菌免疫室(杨瑞芳、李传友)；100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)筛选实验室(蒙建州)

    结核病(tuberculosis，TB)是由结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis，MTB)引起的慢性呼吸道传染病，是全球十大死因之一，也是由单一传染源导致死亡的主要原因，排名高于艾滋病。2019 年因 TB 死亡的人数是 120 万人[1]。MTB 具有特殊的生理特征，包括生长缓慢、自然状态下基因突变率较高以及用药后易形成持留菌株等，导致 TB 治疗用药周期较长、患者的依从性较差，因此耐药 MTB 的检出率不断攀升。2020 年最新 WHO报告显示，全球 2019 年估计有 1000 万TB 新发病例，有近 50 万人罹患利福平耐药结核病(rifampicin resistant tuberculosis，RR-TB)，其中 78% 患有耐多药结核病(MDR-TB)[1]。目前，由敏感菌引起 TB 的治疗方案是异烟肼(INH)、利福平(RIF)、吡嗪酰胺(PZA)和乙胺丁醇(EMB)共同给药 2 个月，然后 INH 和 RIF 再给药4 个月，而耐药 TB 疗程可达 24 个月。漫长的治疗周期也增加了耐药菌的出现概率[2-3]。我国是 TB 高发国家，随着经济高速发展、人口流动性增大，TB 严重威胁着公共健康。科研者们致力于新型抗结核药物的筛选和研究，但进展却极为缓慢。近半个世纪以来只有贝达喹啉和德拉马尼两种对各类耐药 MTB 有效的新药上市[4-5]，然而，这两种药物都具有较强的心脏毒性，而且临床也很快发现了对这两种药物具有耐药性的 MTB 突变菌株[6-7]。此外，普托马尼(PA-824)是美国 FDA 于 2019 年批准的治疗 TB 的药物，并同贝达喹啉(B)和利奈唑胺(L)组成 BPaL 方案治疗成人 XDR-TB 和 MDR-TB。但是，由于目前 PA-824 治疗 TB 的临床试验和安全性存在一定的局限性，仍需进一步的研究提供更多的数据支持[8-9]。因此，开发新型抗结核药物，有效控制 TB 已成为亟待研究的重要课题[10]。

    目前获得新型抗结核药物研究策略主要采用高通量筛选模型获得一些对 MTB 具有抑制活性的化合物，但是在基于靶标的分子水平筛选模型研究中 ......