陈晨，邹畅，何志巍

    ·综述·

    PARP抑制剂抗肿瘤作用及机制研究进展

    陈晨，邹畅，何志巍

    523808 东莞，广东医科大学中美联合癌症研究所病理生理学教研室(陈晨、何志巍)；518020 深圳市人民医院(暨南大学第二临床医学院，南方科技大学第一附属医院)临床医学研究中心(邹畅)

    近年来，随着癌症治疗手段的不断进步，虽然到 2017 年癌症死亡率总体下降 29%，但仍然是威胁全球人类生命健康的第二大疾病[1]，癌症的治疗现状依然严峻。因晚期癌症患者放化疗及手术的局限性，分子靶向治疗逐渐成为国内外抗肿瘤研究的焦点，聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(poly(ADP-ribose) polymerase，PARP)抑制剂在这些年已取得突飞猛进的进展，此文重点围绕 PARP 抑制剂最新临床前及临床研究进展，从药物对肿瘤的疗效及作用机制方面展开综述。

    1 PARP 抑制剂概述

    PARP 抑制剂最早被开发用于提高放疗和化疗的敏感性，因 PARP 依赖的修复机制可以修复化疗药物或电离辐射诱发的癌细胞 DNA 单链断裂，从而使肿瘤细胞存活，所以 PARP 抑制剂联合放、化疗有望阻止 DNA 修复，进而导致细胞死亡。虽然与放化疗联用增敏的文章都有报道[2-5]，但迄今为止，还没有 PARP 抑制剂被批准与化疗或放疗联用。2005 年，Bryant 等[6]和 Farmer 等[7]两项研究首次确认 PARP 抑制剂对乳腺癌基因(breast cancer gene，BRCA)突变的肿瘤会产生联合致死作用，这为肿瘤治疗提供新的思路，即利用肿瘤自身缺陷单纯通过 DNA 修复酶抑制剂杀死肿瘤。2009 年，一项 I 期临床试验在人体中再次验证该实验结果[8]。2014 年全世界第一个 PARP 抑制剂奥拉帕尼(olaparib)获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗卵巢癌[9]，随后在 2016 年和 2017 年，PARP 抑制剂鲁卡帕尼(rucaparib)、尼拉帕尼(niraparib)先后出现。截至现在，连同塔拉唑帕尼(talazoparib)已经有 4 个 PARP 抑制剂靶向药物被 FDA 批准上市。

    2 PARP 抑制剂抗肿瘤作用

    2.1 卵巢癌

    卵巢癌通常发现较晚，前期治疗很大程度依赖手术和铂类化疗[10]，一旦手术有残留病灶及铂类治疗结束后，患者很大概率会出现复发，卵巢癌复发分为铂敏感复发及铂耐药复发，前者指化疗结束后 6 个月及以上的复发 ......