杨光，王垒，吴守振

    ·综述·

    肺动脉高压易感基因研究进展

    杨光，王垒，吴守振

    710021 西安医学院(杨光)；710003 西安市儿童医院心内科(王垒)，检验科(吴守振)

    肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)是一类由多种病因引起肺动脉压力进行性升高，最终导致右心衰竭，甚至死亡的恶性心肺疾病。PAH 病因繁杂，临床早期诊断困难，长期生存率低。目前认为，遗传及环境因素共同参与 PAH 的肺血管重构过程，其中遗传是 PAH，尤其是特发性肺动脉高压(idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH)和遗传性肺动脉高压(heritable pulmonary arterial hypertension，HPAH)发生发展的重要因素，有 25% ～ 30% 的 IPAH 患者发病与孟德尔遗传因素有关[1]。自从骨形成蛋白 II 型受体(bone morphogenetic protein type II receptor, BMPR2)被发现是 PAH 易感基因以来，科研人员相继发现了众多 PAH 易感基因。

    1 TGF-β 信号通路相关基因

    1.1 BMPR2

    BMPR2 基因位于染色体 2q31-32[2]，编码 TGF-β 超家族成员BMPR2 蛋白，目前已发现大约 370 种 PAH 相关的 BMPR2 突变基因型，其中无义突变、错义突变、移码突变和基因重排最常见[3]。70% ～ 80% 的 HPAH 和 10% ～ 20% 的 IPAH 与 BMPR2 变异相关。PAH 患者中，BMPR2 突变者与 BMPR2 非突变者相比较，其发病时间平均提前 10 年，肺血管阻力升高约 35%，平均肺动脉压升高 8 mmHg，心输出量降低约 15%，急性血管舒张试验反应性更低(3% vs 16%)，且低年龄人群(平均年龄 35.4 岁)发生死亡和肺移植的风险更高[4]。经典信号通路中，在结合 BMP 配体时，BMPR(ActRIIA 和 ActRIIB)招募、复合和磷酸化 BMP-1 型受体，进一步磷酸化下游的 SMADs，这些蛋白与通用型 SMAD(如 SMAD4)形成复合物，并转移到细胞核，与 BMP 反应元件 DNA 序列结合；因此，该复合物作为转录调节因子，通过结合在细胞增殖、凋亡和迁移中起关键作用的 BMP 反应元件，包括 DNA 结合抑制剂 1、2和 3(ID1、ID2、ID3)或细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A和 2B(CDKN1A 和 CDKN2B) ......